Forsøk med pregabalin for granulocyttkolonistimulerende faktor (GCSF)-indusert beinsmerter

**Studiesammendrag**

Dette er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, enkeltsenter, crossover fase II klinisk studie som undersøker de profylaktiske analgetiske effektene av pregabalin (Lyrica®) i løpet av de to første syklusene med kjemoterapi hos kreftpasienter som får pegfilgrastim (Neulasta®). Etterforskerne har begrenset deltakelse i denne studien til brystkreftpasienter og de med hematologiske maligniteter, som trenger pegfilgrastim profylaktisk. Pegfilgrastim er assosiert med beinsmerter (som kan være alvorlig) når det brukes i disse populasjonene.

I denne studien er 60 pasienter randomisert til arm A (pregabalin i syklus 1; placebo i syklus 2) eller arm B (placebo i syklus 1; pregabalin i syklus 2). Hovedmålet er å sammenligne andelen pasienter som har en økning i smerteskåre på ≥3 fra baseline til slutten av studiemedisinering i syklus 1 mellom arm A (pregabalin) og arm B (placebo).

Et sekundært mål er å sammenligne andelen pasienter med en økning i smertescore på ≥3 fra baseline mellom pregabalin og placebo over de 2 syklusene. Andre utfall som er evaluert er sikkerheten til denne kombinasjonen, andelen pasienter med en økning i skjelett/leddsmertescore på ≥3 fra baseline, andelen pasienter med sterke smerter, maksimal endring i smerteskåre og tid til og antall dager med redning (gjennombrudd) analgetika.

For å måle smerte vil etterforskerne stole på en validert 10-punkts numerisk smerteskala som pasientene skal fullføre før oppstart av pregabalin i hver syklus, og i 7 dager fra dagen for pegfilgrastim-administrasjon i hver syklus.

Pegfilgrastim er en pegylert form for granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) som er godkjent av FDA for å redusere varigheten av nøytropeni, og dermed forekomsten av infeksjon, ved å stimulere granulocyttproduksjonen hos pasienter som får myelosuppressiv kjemoterapi assosiert med en betydelig risiko for febril nøytropeni . Som et langtidsvirkende produkt administreres denne pegylerte versjonen én gang per kjemoterapisyklus, 24-72 timer etter fullført kjemoterapi.

Bein- og skjelettsmerter på grunn av pegfilgrastim har blitt rapportert i tidlige kliniske studier med forekomster på 22-33 %, med smertesteder som vanligvis er observert i korsryggen, bakre hoftekammen og sternum. Nyere studier har imidlertid funnet forekomster så høye som 59-71 %, med 27 % som opplever alvorlig smerte (smerte større enn 5 på en 10-punkts skala). Spesielt gjennomførte Kirshner og kolleger en fase III randomisert studie som evaluerte det ikke-steroide antiinflammatoriske (NSAID) naproxen for forebygging av pegfilgrastim-relatert beinsmerter hos pasienter med ikke-myeloid kreft. Pasientene fylte ut spørreskjemaer hjemme som dokumenterte eventuelle nye ben- eller leddsmerter etter pegfilgrastim. Flertallet påmeldte (68 %) hadde brystkreft, og 7 % hadde hematologiske maligniteter. I denne studien av 510 pasienter (257 på naproksen og 253 på placebo), var den totale smerteforekomsten 71,3 % (27 % alvorlig) i placebogruppen og 61,1 % (19,2 % alvorlig) i naproksengruppen. Mens naproxen betydelig reduserte forekomsten av alle og alvorlige beinsmerter, og reduserte varigheten av beinsmerter (fra 2,4 til 1,9 dager), konkluderte forfatterne med at nye forebyggende strategier er nødvendige gitt den høye forekomsten av beinsmerter selv når naproxen brukes til behandling.

Gjennomsnittlig begynnelse av beinsmerter er 4 dager etter oppstart av pegfilgrastim og med en varighet på mellom 2-3 påfølgende dager. Fordi pasienter får flere sykluser med kjemoterapi hver 14.-28. dag, kan disse gjentatte episodene med beinsmerter betydelig hindre livskvaliteten. I tilfelle hvor pegfilgrastim holdes tilbake på grunn av alvorlige beinsmerter, kan kjemoterapidoseintensitet og tidsplan ofte ikke opprettholdes truende effekt i tillegg til et økt potensiale for smittsomme komplikasjoner.

Bensmerter sekundært til pegfilgrastim behandles vanligvis med NSAIDs som ibuprofen eller naproxen, eller opioider. Opioider foretrekkes ofte fremfor NSAIDs fordi pasienter kan være trombocytopene og ha risiko for gastrointestinal blødning, og NSAIDs øker risikoen for begge disse bivirkningene. I tillegg har NSAIDs en antipyretisk egenskap som er problematisk hos nøytropene pasienter. Bruken av dem kan maskere febril nøytropeni, noe som kan bety at et viktig tegn på infeksjon savnes hos immunkompromitterte verter. Fordi det ikke er etablerte prediktive faktorer for utvikling av beinsmerter, får nesten alle pasienter som får pegfilgrastim resept på opioider i tilfelle de opplever smerte. Pasienter tar ikke smertestillende medisiner for å forhindre smerten, men venter vanligvis til de opplever smerte før de starter disse smertestillende midler. Generelt er smerte vanskeligere å kontrollere når den først har startet, og derfor kan en profylaktisk strategi være mer fordelaktig. For å unngå noen innvirkning på dosen og/eller tidsplanen for kjemoterapi, vil det være optimalt å forhindre skjelettsmerter som oppstår etter administrering av pegfilgrastim, i stedet for å råde pasienten til å behandle denne smerten hvis/når den oppstår.

Hovedmål

Sammenlign andelen pasienter som har en økning i smertescore på ≥ 3 fra baseline til slutten av studiemedisinering i syklus 1 mellom arm A og arm B

Sekundære mål

• Sammenlign andelen pasienter som har en økning i smertescore på ≥ 3 fra baseline mellom pregabalin og placebo over de 2 syklusene
• Sammenlign andelen pasienter som har en økning i skjelett/leddsmertescore på ≥ 3 fra baseline til slutten av studiemedisinering i syklus 1 mellom arm A og arm B
• Sammenlign antall dager med banebrytende smertestillende bruk mellom pregabalin og placebo i syklus 1 og på tvers av de 2 syklusene
• Sammenlign andelen pasienter med sterke smerter mellom pregabalin og placebo i syklus 1 og på tvers av de 2 syklusene
• Sammenlign maksimal endring i smertescore fra baseline mellom pregabalin og placebo innenfor syklus 1 og over de 2 syklusene
• Sammenlign maksimal nevropatisk smertescore mellom pregabalin og placebo i syklus 1 og på tvers av de 2 syklusene
• Beskriv sikkerheten (vurdert via NCI CTCAE v4) til pregabalin når det brukes til forebygging av beinsmerter sekundært til pegfilgrastim

Utforskende mål

• Sammenlign smertemål mellom pregabalin og placebo i undergruppene brystkreft og hematologisk malignitet separat i syklus 1 og på tvers av de 2 syklusene
• Sammenlign tiden til første banebrytende smertestillende bruk mellom pregabalin og placebo under syklus 1

Primært endepunkt

Smerteskår er basert på en 10-punkts numerisk skala (se avsnitt 11.1) for smerte som dokumentert ved baseline (ved screening for syklus 1 og dag 1 av studiemedisinen før syklus 2) og på pasientlogg (se avsnitt 11.3) for 7 dager fra dagen for administrering av pegfilgrastim

Sekundære/utforskende endepunkter

• Bein-/leddsmertescore er basert på en 10-punkts numerisk skala (se pkt. 11.1) for smerte som dokumentert ved baseline (ved screening for syklus 1 og dag 1 av studiemedisinen før syklus 2) og på pasientlogg (se pkt. 11.3) ) i 7 dager fra og med dagen for administrering av pegfilgrastim
• Alvorlige smerter vil bli målt ved å bruke den 10-punkts numeriske skalaen for smerte (se avsnitt 11.1) som dokumentert i pasientloggen (kapittel 11.3; alvorlig smerte er definert som en skår >5 på denne skalaen, tilsvarende Kirshner og medarbeidere3)
• En dag med banebrytende smertestillende bruk er definert som enhver dag der pasienten øker dosen av smertestillende medisiner sammenlignet med baseline, eller tillegg av en ny smertestillende medisin som dokumentert i pasientloggen (se pkt. 11.3); tid til første gjennombrudd smertestillende bruk er definert som tiden i dager fra pegfilgrastim administrering til første dag pasient bruker gjennombrudd smertestillende
• Nevropatiske smerter vurderes via den nevropatiske smerteskalaen (se pkt. 11.2) som dokumentert fra telefonsamtaler to ganger under administrering av studiemedisin etter administrering av pegfilgrastim.