Badanie pregabaliny na ból kości wywołany czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (GCSF)

**Streszczenie badania**

Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, jednoośrodkowe, skrzyżowane badanie kliniczne fazy II, oceniające profilaktyczne działanie przeciwbólowe pregabaliny (Lyrica®) podczas pierwszych dwóch cykli chemioterapii u pacjentów z rakiem otrzymujących pegfilgrastym (Neulasta®). Badacze ograniczyli udział w tym badaniu do pacjentek z rakiem piersi i nowotworami hematologicznymi, które wymagają profilaktyki pegfilgrastymu. Stosowanie pegfilgrastymu w tych populacjach wiąże się z bólem kości (który może być ciężki).

W tym badaniu 60 pacjentów przydzielono losowo do ramienia A (pregabalina w cyklu 1; placebo w cyklu 2) lub ramienia B (placebo w cyklu 1; pregabalina w cyklu 2). Głównym celem jest porównanie odsetka pacjentów, u których wystąpił wzrost oceny bólu o ≥3 od wartości początkowej do końca przyjmowania badanego leku w cyklu 1 między Grupą A (pregabalina) a Grupą B (placebo).

Drugorzędnym celem jest porównanie odsetka pacjentów ze wzrostem oceny bólu o ≥3 w stosunku do wartości początkowej między pregabaliną a placebo w 2 cyklach. Inne oceniane wyniki to bezpieczeństwo tego połączenia, odsetek pacjentów ze wzrostem oceny bólu kości/stawów o ≥3 w stosunku do wartości wyjściowych, odsetek pacjentów z silnym bólem, maksymalna zmiana w punktacji bólu oraz czas do i liczba dni ratunkowych (przełomowych) leków przeciwbólowych.

Do pomiaru bólu badacze będą polegać na zatwierdzonej 10-punktowej numerycznej skali bólu, którą pacjenci wypełniają przed rozpoczęciem podawania pregabaliny w każdym cyklu i przez 7 dni rozpoczynających się w dniu podania pegfilgrastymu w każdym cyklu.

Pegfilgrastym jest pegylowaną postacią czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), który został zatwierdzony przez FDA w celu skrócenia czasu trwania neutropenii, a tym samym częstości występowania infekcji, poprzez stymulację wytwarzania granulocytów u pacjentów otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną związaną ze znacznym ryzykiem gorączki neutropenicznej . Jako produkt długo działający, ta pegylowana wersja jest podawana raz na cykl chemioterapii, 24-72 godziny po zakończeniu chemioterapii.

We wczesnych badaniach klinicznych zgłaszano występowanie bólu kości i szkieletu spowodowanego pegfilgrastymem z częstością 22-33%, z miejscami bólu często obserwowanymi w dolnej części pleców, tylnym grzbiecie biodrowym i mostku. Jednak nowsze badania wykazały, że częstość występowania sięga 59-71%, przy czym 27% doświadcza silnego bólu (ból większy niż 5 w 10-punktowej skali). Warto zauważyć, że Kirshner i współpracownicy przeprowadzili randomizowane badanie III fazy oceniające naproksen niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w zapobieganiu bólowi kości związanemu z pegfilgrastymem u pacjentów z rakiem nieszpikowym. Pacjenci wypełniali kwestionariusze w domu, dokumentując wszelkie nowe bóle kości lub stawów po pegfilgrastymie. Większość włączonych (68%) miała raka piersi, a 7% miało nowotwory hematologiczne. W tym badaniu z udziałem 510 pacjentów (257 przyjmujących naproksen i 253 placebo) ogólna częstość występowania bólu wyniosła 71,3% (27% ciężki) w grupie placebo i 61,1% (19,2% ciężki) w grupie naproksenu. Podczas gdy naproksen znacznie zmniejszał częstość występowania wszystkich i ciężkich bólów kostnych oraz skracał czas trwania bólu kostnego (z 2,4 do 1,9 dnia), autorzy doszli do wniosku, że potrzebne są nowe strategie zapobiegawcze, biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania bólu kostnego, nawet gdy naproksen jest stosowany do leczenie.

Ból kości zaczyna się średnio po 4 dniach od rozpoczęcia stosowania pegfilgrastymu i trwa od 2 do 3 kolejnych dni. Ponieważ pacjenci otrzymują wiele cykli chemioterapii co 14-28 dni, te powtarzające się epizody bólu kości mogą znacznie pogorszyć jakość życia. W przypadku odstawienia pegfilgrastymu z powodu silnego bólu kości często nie można utrzymać intensywności dawki i schematu chemioterapii, co zagraża skuteczności oprócz zwiększonego ryzyka powikłań infekcyjnych.

Ból kości wtórny do pegfilgrastymu jest zwykle leczony NLPZ, takimi jak ibuprofen lub naproksen, lub opioidami. Opioidy są często preferowane w stosunku do NLPZ, ponieważ pacjenci mogą mieć trombocytopenię i ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, a NLPZ zwiększają ryzyko obu tych działań niepożądanych. Ponadto NLPZ mają właściwości przeciwgorączkowe, co jest problematyczne u pacjentów z neutropenią. Ich stosowanie może maskować gorączkę neutropeniczną, co może oznaczać, że u gospodarzy z obniżoną odpornością przeoczono ważny objaw infekcji. Ponieważ nie ma ustalonych czynników predykcyjnych rozwoju bólu kostnego, prawie wszyscy pacjenci otrzymujący pegfilgrastym otrzymują receptę na opioidy na wypadek, gdyby odczuwali ból. Pacjenci nie przyjmują leków przeciwbólowych, aby zapobiec bólowi, ale zazwyczaj czekają, aż poczują ból, zanim zaczną stosować leki przeciwbólowe. Ogólnie rzecz biorąc, ból jest trudniejszy do kontrolowania, gdy już się pojawi, dlatego strategia profilaktyczna może być bardziej korzystna. Aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu na dawkę i/lub schemat chemioterapii, optymalnie byłoby zapobiegać wystąpieniu bólu kości po podaniu pegfilgrastymu, zamiast doradzać pacjentowi, aby leczył ten ból, jeśli/kiedy wystąpi.

Podstawowy cel

Porównanie odsetka pacjentów, u których w cyklu 1 wystąpił wzrost w skali bólu o ≥ 3 od wartości początkowej do końca przyjmowania badanego leku w grupie A i grupie B

Cele drugorzędne

• Porównanie odsetka pacjentów, u których wystąpił wzrost oceny bólu o ≥ 3 w porównaniu z wartością wyjściową między pregabaliną a placebo w 2 cyklach
• Porównanie odsetka pacjentów, u których w cyklu 1 wystąpił wzrost w ocenie bólu kości/stawów o ≥ 3 od wartości początkowej do końca przyjmowania badanego leku w grupie A i grupie B
• Porównaj liczbę dni przełomowego stosowania leków przeciwbólowych między pregabaliną a placebo w cyklu 1 i w 2 cyklach
• Porównaj odsetek pacjentów z silnym bólem między pregabaliną a placebo w cyklu 1 i w 2 cyklach
• Porównaj maksymalną zmianę oceny bólu od wartości początkowej między pregabaliną a placebo w cyklu 1 i w 2 cyklach
• Porównaj maksymalny wynik bólu neuropatycznego między pregabaliną a placebo w cyklu 1 i w 2 cyklach
• Opisać bezpieczeństwo (ocenione za pomocą NCI CTCAE v4) pregabaliny stosowanej w profilaktyce bólu kości wtórnego do pegfilgrastymu

Cel eksploracyjny

• Porównaj pomiary bólu między pregabaliną a placebo w podgrupach raka piersi i hematologicznych nowotworów złośliwych oddzielnie w cyklu 1 i w 2 cyklach
• Porównaj czas do pierwszego przełomowego zastosowania leku przeciwbólowego między pregabaliną a placebo podczas cyklu 1

Główny punkt końcowy

Ocena bólu jest oparta na 10-punktowej skali numerycznej (patrz punkt 11.1) dla bólu udokumentowanego na początku badania (podczas badania przesiewowego dla cyklu 1 i dnia 1 badanego leku przed cyklem 2) oraz na dzienniku pacjenta (patrz punkt 11.3) przez 7 dni, począwszy od dnia podania pegfilgrastymu

Drugorzędowe/eksploracyjne punkty końcowe

• Ocena bólu kości/stawów jest oparta na 10-punktowej skali liczbowej (patrz część 11.1) dla bólu udokumentowanego na początku badania (podczas badania przesiewowego dla cyklu 1 i dnia 1 badanego leku przed cyklem 2) oraz na dzienniku pacjenta (patrz część 11.3 ) przez 7 dni, począwszy od dnia podania pegfilgrastymu
• Silny ból będzie mierzony za pomocą 10-punktowej numerycznej skali bólu (patrz część 11.1), jak udokumentowano w dzienniku pacjenta (część 11.3; silny ból definiuje się jako wynik >5 w tej skali, podobnie jak Kirshner i wsp.3)
• Dzień przełomowego zastosowania leku przeciwbólowego definiuje się jako każdy dzień, w którym pacjent zwiększa dawkę dowolnego leku przeciwbólowego w porównaniu z wartością wyjściową lub dodaje nowy lek przeciwbólowy, co udokumentowano w dzienniku pacjenta (patrz punkt 11.3); czas do pierwszego zastosowania przełomowego środka przeciwbólowego definiuje się jako czas w dniach od podania pegfilgrastymu do pierwszego dnia zastosowania przez pacjenta przełomowego środka przeciwbólowego
• Ból neuropatyczny ocenia się za pomocą Skali bólu neuropatycznego (patrz punkt 11.2), co udokumentowano w rozmowach telefonicznych dwukrotnie podczas podawania badanego leku po podaniu pegfilgrastymu.