Försök med pregabalin för granulocytkolonistimulerande faktor (GCSF)-inducerad bensmärta

**Studieöversikt**

Detta är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, singelcenter, crossover fas II klinisk studie som undersöker de profylaktiska analgetiska effekterna av pregabalin (Lyrica®) under de två första cyklerna av kemoterapi hos cancerpatienter som får pegfilgrastim (Neulasta®). Utredarna har begränsat registreringen i denna studie till bröstcancerpatienter och de med hematologiska maligniteter som kräver pegfilgrastim profylaktiskt. Pegfilgrastim är associerat med skelettsmärta (som kan vara allvarlig) när det används i dessa populationer.

I denna studie randomiserades 60 patienter till arm A (pregabalin i cykel 1; placebo i cykel 2) eller arm B (placebo i cykel 1; pregabalin i cykel 2). Det primära målet är att jämföra andelen patienter som har en ökning i smärtpoäng på ≥3 från baslinjen till slutet av studiemedicineringen i cykel 1 mellan arm A (pregabalin) och arm B (placebo).

Ett sekundärt mål är att jämföra andelen patienter med en ökning i smärtpoäng på ≥3 från baslinjen mellan pregabalin och placebo över de två cyklerna. Andra utvärderade utfall är säkerheten för denna kombination, andelen patienter med en ökning av ben/ledsmärta poäng på ≥3 från baslinjen, andelen patienter med svår smärta, den maximala förändringen i smärtpoäng och tid till och antal dagar av räddning (genombrott) smärtstillande medel.

För att mäta smärta kommer utredarna att förlita sig på en validerad 10-punkts numerisk smärtskala som patienterna kommer att slutföra innan pregabalin påbörjas i varje cykel, och under 7 dagar från och med dagen för administrering av pegfilgrastim i varje cykel.

Pegfilgrastim är en pegylerad form av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) som är godkänd av FDA för att minska varaktigheten av neutropeni, och därmed förekomsten av infektion, genom att stimulera granulocytproduktionen hos patienter som får myelosuppressiv kemoterapi associerad med en betydande risk för febril neutropeni . Som en långverkande produkt administreras denna pegylerade version en gång per kemoterapicykel, 24-72 timmar efter avslutad kemoterapi.

Skelett- och skelettsmärta på grund av pegfilgrastim har rapporterats i tidiga kliniska prövningar med frekvenser på 22-33 %, med smärtställen som vanligtvis noteras i nedre delen av ryggen, bakre höftbenskammen och sternum. Nyare studier har dock funnit så höga incidenser som 59-71 %, varav 27 % upplever svår smärta (smärta större än 5 på en 10-gradig skala). Kirshner och kollegor genomförde en randomiserad fas III-studie för att utvärdera det icke-steroida antiinflammatoriska (NSAID) naproxenet för att förebygga pegfilgrastim-relaterad skelettsmärta hos patienter med icke-myeloid cancer. Patienterna fyllde i frågeformulär hemma som dokumenterade eventuella nya ben- eller ledsmärtor efter pegfilgrastim. Majoriteten av de inskrivna (68 %) hade bröstcancer och 7 % hade hematologiska maligniteter. I denna studie av 510 patienter, (257 på naproxen och 253 på placebo), var den totala smärtincidensen 71,3 % (27 % svår) i placebogruppen och 61,1 % (19,2 % svår) i naproxengruppen. Medan naproxen signifikant minskade förekomsten av all och svår skelettsmärta och minskade bensmärtans varaktighet (från 2,4 till 1,9 dagar), drog författarna slutsatsen att nya förebyggande strategier behövs med tanke på den höga förekomsten av bensmärta även när naproxen används för behandling.

Den genomsnittliga uppkomsten av skelettsmärta är 4 dagar efter påbörjad behandling med pegfilgrastim och med en varaktighet på mellan 2-3 dagar i följd. Eftersom patienter får flera cykler av kemoterapi var 14-28:e dag, kan dessa upprepade episoder av skelettsmärta avsevärt hindra livskvaliteten. I de fall där pegfilgrastim hålls in på grund av svår skelettsmärta, kan dosintensiteten och schemat för kemoterapi ofta inte upprätthållas, vilket hotar effekten utöver en ökad risk för infektiösa komplikationer.

Skelettsmärta sekundärt till pegfilgrastim behandlas vanligtvis med NSAID som ibuprofen eller naproxen, eller opioider. Opioider föredras ofta framför NSAID eftersom patienter kan ha trombocytopeni och risk för gastrointestinala blödningar, och NSAID ökar risken för båda dessa biverkningar. Dessutom har NSAID en febernedsättande egenskap som är problematisk hos neutropena patienter. Deras användning kan maskera febril neutropeni, vilket kan innebära att ett viktigt tecken på infektion missas hos immunförsvagade värdar. Eftersom det inte finns några etablerade prediktiva faktorer för utveckling av skelettsmärta, får nästan alla patienter som får pegfilgrastim ett recept på opioider om de upplever smärta. Patienter tar inte smärtstillande mediciner för att förebygga smärtan, utan väntar i allmänhet tills de upplever smärta innan de börjar med dessa smärtstillande medel. I allmänhet är smärta svårare att kontrollera när den väl har börjat, så en profylaktisk strategi kan vara mer fördelaktig. För att undvika påverkan på dosen och/eller schemat för kemoterapi skulle det vara optimalt att förhindra skelettsmärta som uppstår efter administrering av pegfilgrastim, snarare än att råda patienten att behandla denna smärta om/när den inträffar.

Huvudmål

Jämför andelen patienter som har en ökning i smärtpoäng på ≥ 3 från baslinjen till slutet av studiemedicineringen i cykel 1 mellan arm A och arm B

Sekundära mål

• Jämför andelen patienter som har en ökning i smärtpoäng på ≥ 3 från baslinjen mellan pregabalin och placebo över de 2 cyklerna
• Jämför andelen patienter som har en ökning i ben-/ledsmärta poäng på ≥ 3 från baslinjen till slutet av studiemedicineringen i cykel 1 mellan arm A och arm B
• Jämför antalet dagar av genombrottsanalgetikaanvändning mellan pregabalin och placebo inom cykel 1 och över de 2 cyklerna
• Jämför andelen patienter med svår smärta mellan pregabalin och placebo inom cykel 1 och över de 2 cyklerna
• Jämför den maximala förändringen i smärtpoäng från baslinjen mellan pregabalin och placebo inom cykel 1 och över de 2 cyklerna
• Jämför den maximala neuropatiska smärtpoängen mellan pregabalin och placebo inom cykel 1 och över de 2 cyklerna
• Beskriv säkerheten (bedömd via NCI CTCAE v4) för pregabalin när det används för att förebygga skelettsmärta sekundärt till pegfilgrastim

Undersökande mål

• Jämför smärtmått mellan pregabalin och placebo i undergrupperna bröstcancer och hematologiska maligniteter separat inom cykel 1 och över de 2 cyklerna
• Jämför tiden till första genombrottsanalgetikaanvändning mellan pregabalin och placebo under cykel 1

Primär slutpunkt

Smärtpoäng baseras på en 10-gradig numerisk skala (se avsnitt 11.1) för smärta som dokumenterats vid baslinjen (vid screening för cykel 1 och dag 1 av studiemedicinering före cykel 2) och på patientlogg (se avsnitt 11.3) för 7 dagar från och med dagen för administrering av pegfilgrastim

Sekundära/utforskande slutpunkter

• Ben/ledsmärta poäng baseras på en 10-gradig numerisk skala (se avsnitt 11.1) för smärta som dokumenterats vid baslinjen (vid screening för cykel 1 och dag 1 av studiemedicinering före cykel 2) och på patientlogg (se avsnitt 11.3) ) i 7 dagar från och med dagen för administrering av pegfilgrastim
• Allvarlig smärta kommer att mätas med den 10-gradiga numeriska skalan för smärta (se avsnitt 11.1) som dokumenterats i patientloggen (avsnitt 11.3; svår smärta definieras som en poäng >5 på denna skala, liknande Kirshner och kollegor3)
• En dag med banbrytande smärtstillande användning definieras som varje dag då patienten ökar dosen av något smärtstillande läkemedel jämfört med baslinjen, eller tillägg av ett nytt smärtstillande läkemedel som dokumenterats i patientloggen (se avsnitt 11.3); tid till första genombrottsanalgetikum definieras som tiden i dagar från administrering av pegfilgrastim till den första dagen som patienten använder genombrottsanalgetikum
• Neuropatisk smärta bedöms via Neuropatisk smärtskalan (se avsnitt 11.2) som dokumenterats från telefonsamtal två gånger under administrering av studieläkemedel efter administrering av pegfilgrastim.