氯沙坦对囊性纤维化 (CF) 的影响-NIH Grant #133240
抗炎治疗以增强 CF 患者的 CFTR 挽救
研究概览
详细说明
CF 是最常见的导致寿命缩短的遗传性疾病，影响美国约 30,000 人，每年的医疗保健费用至少为 18 亿美元。 这些患者的预测生存期中位年龄有所改善，目前在美国已接近 40 岁。 在过去的二十年里，研究人员已经在 CF 跨膜电导调节因子 (CFTR) 基因中发现了约 2,000 个突变。 这些突变不完全分为 5 组，正在开发小分子来拯救组特异性 CFTR 突变体。 这些药物在一些患者身上产生了显着的改善。 CFTR 增效剂 ivacaftor (Kalydeco™) 经 FDA 批准主要用于 III 类突变，尤其是 G551D，可改善离子转运（汗液氯化物大幅减少）、临床结果（增加 FEV1 和体重，减少恶化）和生活质量。 此外，FDA 最近批准了 Orkambi™（一种校正剂和增效剂：lumacaftor 加 ivacaftor），因为它可以将 F508del 纯合子患者的恶化率降低多达 39%。
已经在体外证明，气道表面液体 (ASL) 体积的改善高度预测临床研究中看到的变化，并跟踪使用 CFTR 增效剂 ivacaftor、吸入高渗盐水和其他干预措施在绵羊体内测量的气管粘液速度（初步数据）。 ASL 体积受通过 ENaC、CFTR、CaCC 和 BK 通道的离子通量调节，并且 CF 细胞中 TGF-β1 介导的炎症会降低 CaCC (8) 和 BK 的活性。 这些发现表明，即使在没有小分子疗法的情况下，有效且安全的抗炎疗法也有可能改善 CF 患者的粘膜纤毛功能障碍。 目前使用的抗炎疗法（例如高剂量布洛芬和类固醇）会产生有害的副作用，从而抵消其有效性。 其他药物在临床试验中显示出严重的副作用。 然而，本申请中提出的实验将检验氯沙坦提供改善 CF 患者预后所需的安全有效抗炎疗法的假设。
简而言之，将招募 16 名 CF 患者，年龄 >18 岁，未接受 CFTR 增强治疗（每年 4 名）。 在筛选访视时签署知情同意书后，将进行肺活量测定，抽血检查安全性和炎症标志物，并在适用时进行妊娠试验。 由于氯沙坦具有致畸作用，因此将对女性参与者实施严格的节育措施。 符合条件的患者将完成以下访问：
生活质量将通过 CF 生活质量问卷 - 修订版 (CFQ-R) 进行评估。 将从通过 Leukosorb 滤纸收集的鼻液测量细胞因子。 评估基线后，将开始每天服用 50 毫克氯沙坦，然后在治疗开始后 7 天（± 2 天）进行安全访问。 然后，氯沙坦剂量将增加至每天 100 毫克，直至第 14 周。 由于该试验评估了 100 mg 氯沙坦的抗炎作用，因此总持续时间为 14 周，以实现超过 12 周的氯沙坦治疗。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习地点
-
-
Kansas
-
Kansas City、Kansas、美国、66160
- University of Kansas Medical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 具有任何已知突变组合但未接受 CFTR 增强治疗的 CF 患者
- ≥18岁
疾病的严重程度：合适的患者将患有轻度至中度肺部疾病，其定义如下：
- 肺功能：每位患者的 FEV1 必须≥筛选访视时预测值的 40%。
- 血红蛋白饱和度：患者在筛选访视时通过脉搏血氧仪测定的室内空气氧饱和度必须 >92%。
- 定期产生痰液（至少每天一次）
- FEV1 ≥ 筛选访视时预测值的 40%
- 能够签署知情同意书
- MCC 测试前 72 小时内的 COVID-19 测试呈阴性
排除标准：
- 入组女性患者时
- 不愿意坚持严格的节育（两种方法的结合）
- 如果是女性，患者必须未怀孕且未哺乳，并且有生育能力的患者必须使用可接受的节育方法（即失败率 <1% 的宫内节育器、激素避孕药或屏障方法). 如果女性患者戒酒，她必须同意在性活跃时使用其中一种可接受的方法。
- 不稳定肺病：定义为前 2 周内药物治疗方案发生变化或 3 个月内 FEV1 ≥ 15% 低于该值
- 在过去 30 天内接受过研究药物或治疗
- 戒烟不到 1 年或吸烟史超过 10 包年的现吸烟者或前吸烟者
- 无法充分完成研究措施，包括肺活量测定
- 对血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 不耐受
- 血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂治疗
- 定期使用非甾体抗炎药或补钾、阿利吉仑治疗、抗凝治疗
- 6 周内使用口服皮质类固醇
- 需要在 6 周内治疗的恶化
- 分枝杆菌感染的治疗
- 显着低氧血症（在室内空气和休息或使用持续氧气治疗时氧饱和度 <92%）、慢性呼吸衰竭病史（pCO2 > 45 mmHg）、肺心病的临床证据
- 未经治疗的动脉高血压（收缩压 >140 毫米汞柱，舒张压 > 90 毫米汞柱）
- 站立时收缩压低于 90 毫米汞柱
- 心脏、肾脏（肌酐为正常限值的 1.5 倍）、肝脏（LFTs > 正常上限的 3 倍）、神经、精神、内分泌或肿瘤疾病被认为会干扰参与研究
- 已知肾动脉狭窄
- 除 CF 外的伴随气道疾病，例如 ABPA
- 先前进行过胸外科手术的受试者
- 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常可能会增加与试验参与相关的风险或可能会干扰试验结果的解释，并且根据 PI 的判断，会使受试者不适合入组。
- 使用间歇性吸入或口服抗生素的患者将被允许参加该试验。 使用慢性周期性抗生素的患者将需要在入组前完成至少 2 个完整的处方抗生素周期，并且应在每个研究期间的同一治疗阶段（开或关）进行研究。
- 在过去一年内曾接触过辐射，这会导致他们因参与本研究而超出联邦法规。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：氯沙坦
每天服用 50 毫克氯沙坦，持续 7 天（为了耐受性）。
然后，氯沙坦剂量将增加至每天 100 毫克，持续 12 周。
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50 毫克/天，持续 7 天，然后是 100 毫克/天，持续 12 周
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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粘膜纤毛清除率 (MCC) 和咳嗽清除率 (CC) 的改善
大体时间：12周治疗
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氯沙坦（100 mg 持续 >12 周）将改善未接受 CFTR 增强治疗的 CF 患者的 MCC+CC 清除率（基线百分比）
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12周治疗
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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肺功能测试的改善（预测百分比）
大体时间：12周的治疗
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一秒用力呼气容积 (FEV1)，以预测百分比表示
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12周的治疗
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肺功能检查改善（左）
大体时间：12周的治疗
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一秒钟用力呼气容积 (FEV1)，单位为升
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12周的治疗
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炎症标志物减少
大体时间：12周
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血清炎症标志物的变化（hsCRP、WBC，包括绝对中性粒细胞计数、%PMN、血清淀粉样蛋白 A 或 SAA、钙卫蛋白、GM-CSF、TGF-β 活性和总量）
|
12周
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|
鼻腔细胞因子变化
大体时间：12周
|
鼻腔细胞因子变化（TGF-β1 活性和总量、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-13、COX-2）
|
12周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Matthias Salathe, MD、University of Kansas
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- STUDY00146945
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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