A lozartán hatása cisztás fibrózisban (CF) - NIH Grant #133240
Gyulladáscsökkentő terápia a CFTR-mentés fokozására CF-betegeknél
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
A CF a leggyakoribb örökletes betegség, amely rövidebb élettartamot okoz, és az Egyesült Államokban ~30 000 embert érint, éves egészségügyi költsége legalább 1,8 milliárd dollár. E betegek várható túlélési átlagéletkora javult, és az Egyesült Államokban már csaknem 40 év. Az elmúlt két évtizedben a kutatók körülbelül 2000 mutációt azonosítottak a CF transzmembrán vezetőképesség-szabályozó (CFTR) génjében. Ezeket a mutációkat tökéletlenül 5 csoportba sorolják, és kis molekulákat fejlesztenek ki, amelyek megmentik a csoportspecifikus CFTR mutánsokat. Ezek a szerek néhány betegnél figyelemreméltó javulást hoztak. A CFTR potencírozó ivakaftor (Kalydeco™), amelyet az FDA főként a III. osztályú mutációkra, különösen a G551D-re hagyott jóvá, javítja az iontranszportot (az izzadság-klorid nagymértékű csökkenése), a klinikai eredményeket (fokozott FEV1 és testsúly, csökkent exacerbációk) és az életminőséget. Ezenkívül az FDA nemrégiben jóváhagyta az Orkambi™-t (korrekciós és potencírozó: lumacaftor plusz ivakaftor), mivel akár 39%-kal csökkentette az F508del-re homozigóta betegek exacerbációs arányát.
In vitro kimutatták, hogy a légúti felszíni folyadék (ASL) térfogatának javulása nagymértékben előrejelzi a klinikai vizsgálatok során tapasztalt változásokat, és nyomon követi a légcső nyálkahártyájának sebességét juhokban in vivo, a CFTR potencírozó ivakaftor, inhalációs hipertóniás sóoldat és egyéb beavatkozások segítségével (előzetes vizsgálat). adat). Az ASL térfogatát az ENaC, CFTR, CaCC és BK csatornákon keresztüli ionfluxusok szabályozzák, és a TGF-β1 által közvetített gyulladás a CF sejtekben csökkenti a CaCC (8) és a BK aktivitását. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a hatékony és biztonságos gyulladáscsökkentő terápia képes javítani a mukociliáris diszfunkciót CF-es betegekben, még kis molekulájú terápia hiányában is. A jelenleg alkalmazott gyulladáscsökkentő terápiák, mint például a nagy dózisú ibuprofén és a szteroidok nem kívánt mellékhatásokat okoznak, amelyek megcáfolják hatékonyságukat. Más gyógyszerek súlyos mellékhatásokat mutattak a klinikai vizsgálatok során. Az ebben a bejelentésben javasolt kísérletek azonban azt a hipotézist fogják tesztelni, hogy a lozartán biztonságos és hatékony gyulladáscsökkentő terápia, amely szükséges a CF-betegek kimenetelének javításához.
Röviden, 16 CF-ben szenvedő, 18 év feletti beteget vesznek fel ebbe a vizsgálatba, akik nem részesülnek CFTR augmentációs terápiában (évente 4). A szűrővizsgálaton a beleegyező nyilatkozat aláírása után spirometriát végeznek, vért vesznek a biztonsági és gyulladásos markerek megállapítására, és adott esetben terhességi tesztet végeznek. Mivel a lozartán teratogén hatással rendelkezik, a női résztvevőknél szigorú születésszabályozást kell alkalmazni. A jogosult betegek a viziteket az alábbiak szerint végzik:
Az életminőséget a CF életminőség kérdőívvel fogják értékelni – átdolgozott (CFQ-R). A citokineket Leukosorb szűrőpapírral összegyűjtött orrfolyadékból mérik. Az alapértékek felmérése után napi 50 mg lozartán adagolás kezdődik, majd a kezelés megkezdése után 7 nappal (± 2 nap) biztonsági látogatás következik. Ezután a lozartán adagját napi 100 mg-ra emelik a 14. hétig. Mivel ez a vizsgálat 100 mg lozartán gyulladáscsökkentő hatását értékeli, a teljes időtartam 14 hét lesz a 12 hetes lozartán-kezelés eléréséhez.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. korai fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Kansas
-
Kansas City, Kansas, Egyesült Államok, 66160
- University of Kansas Medical Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- CF-betegek bármely ismert mutációkombinációban, nem részesülnek CFTR augmentációs terápiában
- ≥18 éves kor felett
A betegség súlyossága: Az alkalmas betegek enyhe vagy közepesen súlyos tüdőbetegségben szenvednek, az alábbiak szerint:
- Tüdőfunkció: Minden betegnél a szűrővizsgálaton előrejelzett FEV1-nek ≥40%-a kell legyen.
- Hemoglobin szaturáció: A betegek oxigénszaturációjának >92%-nak kell lennie a szobalevegőn, pulzoximetriával meghatározva a szűrővizsgálaton.
- Rendszeresen köpet termel (minimum naponta)
- FEV1 ≥ 40%-a a szűrővizsgálaton várható értéknek
- Képes a tájékozott hozzájárulás aláírására
- Negatív COVID-19-teszt az MCC-tesztet megelőző 72 órában
Kizárási kritériumok:
- Nőbetegek felvételekor
- Nem hajlandó betartani a szigorú születésszabályozást (két módszer kombinációja)
- Ha nő, a betegnek nem terhesnek és nem szoptatónak kell lennie, a fogamzóképes korúaknak pedig elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (azaz intrauterin fogamzásgátló eszközt, amelynek sikertelenségi aránya <1%, hormonális fogamzásgátlót vagy barrier módszert) ). Ha egy nőbeteg absztinens, bele kell egyeznie az elfogadható módszerek valamelyikébe, ha szexuálisan aktívvá válik.
- Instabil tüdőbetegség: a megelőző 2 hét során az orvosi kezelési rend megváltoztatása vagy a 3 hónapon belüli FEV1 ≥15%-kal alacsonyabb érték alapján.
- Vizsgálati gyógyszert vagy terápiát kapott az elmúlt 30 napban
- Aktív vagy korábbi dohányosok, akiknek a leszokás óta kevesebb mint 1 éve, vagy több mint 10 csomag éves dohányzási múltjuk van
- Nem lehet megfelelően elvégezni a vizsgálati intézkedéseket, beleértve a spirometriát is
- Az angiotenzin receptor blokkolók (ARB) intoleranciája
- Kezelés angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlóval
- NSAID-ok vagy káliumpótlás rendszeres alkalmazása, aliszkiren kezelés, véralvadásgátló kezelés
- Orális kortikoszteroid alkalmazása 6 héten belül
- 6 héten belüli kezelést igénylő súlyosbodás
- Mycobacteriális fertőzések kezelése
- Jelentős hipoxémia (oxigén szaturáció <92% a szoba levegőjén és pihenésben vagy folyamatos oxigénkezelésben), krónikus légzési elégtelenség az anamnézisben (pCO2 > 45 Hgmm), cor pulmonale klinikai bizonyítékai
- Kezeletlen artériás hipertónia (szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm)
- Állás közben a szisztolés vérnyomás kevesebb, mint 90 Hgmm
- Szív-, vese- (kreatinin 1,5-szerese a normál határértéknek), máj- (LFT-k > 3-szorosa a normál felső határnak), neurológiai, pszichiátriai, endokrin vagy daganatos betegségek, amelyekről úgy ítélik meg, hogy zavarják a vizsgálatban való részvételt
- Ismert veseartéria szűkület
- A CF-től eltérő egyidejű légúti betegségek, mint például az ABPA
- Korábban mellkasi műtéten átesett alanyok
- Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétel kockázatát, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a PI megítélése szerint alkalmatlanná teheti az alany felvételét.
- Az intermittáló inhalációs vagy orális antibiotikumokat szedő betegek részt vehetnek ebben a vizsgálatban. A krónikus, ciklusos antibiotikumokat szedő betegeknek a felvételük előtt legalább 2 teljes ciklust el kell végezniük az előírt antibiotikumból, és minden vizsgálati időszak alatt ugyanabban a kezelési fázisban (be- vagy kikapcsolva) kell őket tanulmányozni.
- Az elmúlt év során olyan sugárterhelést szenvedtek, amely miatt túllépték a szövetségi szabályozást, ha részt vettek ebben a tanulmányban.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Egyéb
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: lozartán
napi 50 mg lozartán adag 7 napig (a tolerálhatóság érdekében).
Ezután a lozartán adagját napi 100 mg-ra emelik 12 hétig.
|
50 mg/nap 7 napig, majd 100 mg/nap 12 héten keresztül
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A mucociliáris clearance (MCC) és a köhögés clearance (CC) javítása
Időkeret: 12 hetes kezelés
|
A lozartán (100 mg>12 hétig) javítja az MCC+CC clearance-ét azoknál a CF-betegeknél, akik nem részesülnek CFTR augmentációs terápiában a kiindulási érték %-ában
|
12 hetes kezelés
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A tüdőfunkciós tesztek javulása (jósolt %-ban)
Időkeret: 12 hetes kezelés
|
kényszerített kilégzési térfogat egy másodpercnél (FEV1) a %-ban előrejelzett
|
12 hetes kezelés
|
|
A tüdőfunkciós tesztek javulása (L-ben)
Időkeret: 12 hetes kezelés
|
kényszerkilégzési térfogat egy másodpercnél (FEV1) literben
|
12 hetes kezelés
|
|
A gyulladásos markerek csökkenése
Időkeret: 12 hét
|
Változások a szérum gyulladásos markereiben (hsCRP, WBC, beleértve az abszolút neutrofilszámot, %PMN-ek, szérum amiloid A vagy SAA, kalprotektin, GM-CSF, TGF-β aktív és teljes)
|
12 hét
|
|
Az orr citokin változásai
Időkeret: 12 hét
|
Nazális citokin változások (TGF-β1 aktív és teljes, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-13, COX-2)
|
12 hét
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Matthias Salathe, MD, University of Kansas
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Genetikai betegségek, veleszületett
- Légúti betegségek
- Emésztőrendszeri betegségek
- Tüdőbetegségek
- Csecsemő, Újszülött, Betegségek
- Hasnyálmirigy-betegségek
- Veleszületett, örökletes és újszülöttkori betegségek és rendellenességek
- Cisztás fibrózis
- Szerves vegyi anyagok
- Heterociklusos vegyületek, 1 gyűrű
- Heterociklusos vegyületek
- Azolok
- Szénhidrogének
- Szénhidrogének, ciklikus
- Szénhidrogének, aromás
- Imidazolok
- Benzolszármazékok
- Tetrazolok
- Kétfenilvegyületek
- Losartan
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- STUDY00146945
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .