Effet du losartan sur la fibrose kystique (CF) - NIH Grant #133240

La mucoviscidose est la maladie héréditaire la plus courante qui raccourcit l'espérance de vie, affectant environ 30 000 personnes aux États-Unis avec des coûts de soins de santé annuels d'au moins 1,8 milliard de dollars. L'âge médian de survie prédit de ces patients s'est amélioré et est maintenant de près de 40 ans aux États-Unis. Au cours des deux dernières décennies, les chercheurs ont identifié environ 2 000 mutations dans le gène du régulateur de conductance transmembranaire CF (CFTR). Ces mutations sont imparfaitement classées en 5 groupes, et de petites molécules sont en cours de développement pour sauver des mutants CFTR spécifiques à un groupe. Ces agents ont produit des améliorations remarquables chez certains patients. Le potentialisateur CFTR ivacaftor (Kalydeco™), approuvé par la FDA principalement pour les mutations de classe III en particulier G551D, améliore le transport des ions (diminution importante du chlorure de sueur), les résultats cliniques (augmentation du VEMS et du poids, diminution des exacerbations) et la qualité de vie. De plus, la FDA a récemment approuvé Orkambi™ (un correcteur et potentialisateur : lumacaftor plus ivacaftor) car il réduit les taux d'exacerbation jusqu'à 39 % chez les patients homozygotes pour le F508del.

Il a été démontré in vitro que les améliorations du volume de liquide de surface des voies respiratoires (ASL) sont hautement prédictives des changements observés dans les études cliniques et suivent les vitesses du mucus trachéal mesurées chez les moutons in vivo à l'aide du potentialisateur CFTR ivacaftor, d'une solution saline hypertonique inhalée et d'autres interventions (préliminaire données). Le volume d'ASL est régulé par les flux d'ions via les canaux ENaC, CFTR, CaCC et BK, et l'inflammation médiée par le TGF-β1 dans les cellules CF diminue les activités de CaCC (8) et BK. Ces résultats suggèrent qu'un traitement anti-inflammatoire efficace et sûr a le potentiel d'améliorer le dysfonctionnement mucociliaire chez les patients atteints de mucoviscidose, même en l'absence d'un traitement par petites molécules. Les thérapies anti-inflammatoires actuellement utilisées telles que l'ibuprofène à haute dose et les stéroïdes produisent des effets secondaires indésirables qui annulent leur efficacité. D'autres médicaments ont montré des effets secondaires graves dans les essais cliniques. Cependant, les expériences proposées dans cette demande testeront l'hypothèse selon laquelle le losartan fournit une thérapie anti-inflammatoire sûre et efficace nécessaire pour améliorer les résultats chez les patients atteints de mucoviscidose.

En bref, 16 patients atteints de mucoviscidose, âgés de plus de 18 ans, qui ne sont pas sous traitement d'augmentation CFTR, seront recrutés pour cet essai (4 par an). Après avoir signé le consentement éclairé lors de la visite de dépistage, une spirométrie sera effectuée, une prise de sang pour la sécurité et les marqueurs inflammatoires et un test de grossesse, le cas échéant. Étant donné que le losartan a des effets tératogènes, un contrôle strict des naissances chez les participantes sera appliqué. Les patients éligibles effectueront les visites comme suit :

La qualité de vie sera évaluée par le questionnaire sur la qualité de vie des FC - révisé (CFQ-R). Les cytokines seront mesurées à partir du liquide nasal recueilli par le papier filtre Leukosorb. Après évaluation des lignes de base, une dose quotidienne de 50 mg de losartan sera instaurée, suivie d'une visite de sécurité 7 jours après le début du traitement (± 2 jours). Ensuite, la dose de losartan sera augmentée à 100 mg par jour jusqu'à la semaine 14. Étant donné que cet essai évalue les effets anti-inflammatoires de 100 mg de losartan, la durée totale sera de 14 semaines pour obtenir > 12 semaines de traitement par le losartan.