Losartaanin vaikutus kystiseen fibroosiin (CF)-NIH-apuraha #133240
Tulehduskipuhoito parantaa CFTR-pelastusta CF-potilailla
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
CF on yleisin lyhentynyttä elinikää aiheuttava perinnöllinen sairaus, joka vaikuttaa noin 30 000 ihmiseen Yhdysvalloissa. Vuosittaiset terveydenhuoltokustannukset ovat vähintään 1,8 miljardia dollaria. Näiden potilaiden ennustetun eloonjäämisen mediaani-ikä on parantunut ja on nyt lähes 40 vuotta Yhdysvalloissa. Kahden viime vuosikymmenen aikana tutkijat ovat tunnistaneet ~2000 mutaatiota CF-transmembraanisen konduktanssin säätelijägeenissä (CFTR). Nämä mutaatiot on luokiteltu epätäydellisesti viiteen ryhmään, ja kehitetään pieniä molekyylejä, jotka pelastavat ryhmäspesifisiä CFTR-mutantteja. Nämä aineet ovat tuottaneet merkittäviä parannuksia joillakin potilailla. CFTR-potentiaattori ivakaftori (Kalydeco™), jonka FDA on hyväksynyt pääasiassa luokan III mutaatioille, erityisesti G551D:lle, parantaa ionien kuljetusta (hien kloridin suuri väheneminen), kliinistä tulosta (lisääntynyt FEV1 ja paino, vähentynyt paheneminen) ja elämänlaatua. Lisäksi FDA hyväksyi äskettäin Orkambi™:n (korjaaja ja tehostaja: lumakaftori plus ivakaftori), koska se vähensi pahenemisastetta jopa 39 % potilailla, jotka olivat homotsygoottisia F508del:lle.
In vitro on osoitettu, että hengitysteiden pintanesteen (ASL) tilavuuden paraneminen ennustaa hyvin kliinisissä tutkimuksissa havaittuja muutoksia ja seurata henkitorven liman nopeuksia lampailla in vivo käyttäen CFTR-potentiaattoria ivakaftoria, inhaloitavaa hypertonista suolaliuosta ja muita toimenpiteitä (alustava tiedot). ASL-tilavuutta säätelevät ionivirrat ENaC-, CFTR-, CaCC- ja BK-kanavien kautta, ja TGF-β1-välitteinen tulehdus CF-soluissa vähentää CaCC:n (8) ja BK:n aktiivisuutta. Nämä havainnot viittaavat siihen, että tehokkaalla ja turvallisella anti-inflammatorisella hoidolla on potentiaalia parantaa CF-potilaiden mukosiliaarista toimintahäiriötä, jopa ilman pienimolekyylistä hoitoa. Tällä hetkellä käytetyt anti-inflammatoriset hoidot, kuten suuriannoksiset ibuprofeenit ja steroidit, tuottavat ei-toivottuja sivuvaikutuksia, jotka heikentävät niiden tehokkuutta. Muut lääkkeet osoittivat vakavia sivuvaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa. Tässä hakemuksessa ehdotetut kokeet testaavat kuitenkin hypoteesia, jonka mukaan losartaani tarjoaa turvallisen ja tehokkaan tulehdusta ehkäisevän hoidon, jota tarvitaan parantamaan CF-potilaiden tuloksia.
Lyhyesti sanottuna tähän tutkimukseen rekrytoidaan 16 CF-potilasta, jotka ovat yli 18-vuotiaita ja jotka eivät saa CFTR:n augmentaatiohoitoa (4 henkilöä vuodessa). Allekirjoitettuaan tietoisen suostumuksen seulontakäynnillä, tehdään spirometria, otetaan verta turvallisuuden ja tulehdusmerkkiaineiden varalta ja testataan raskauden varalta tarvittaessa. Koska losartaanilla on teratogeenisiä vaikutuksia, naispuolisten osallistujien tiukka ehkäisy on pakollinen. Tukikelpoiset potilaat suorittavat käynnit seuraavasti:
Elämänlaatua arvioidaan CF-elämänlaatukyselyllä - tarkistettu (CFQ-R). Sytokiinit mitataan Leukosorb-suodatinpaperilla kerätystä nenänesteestä. Lähtötilanteen arvioinnin jälkeen aloitetaan 50 mg:n päiväannos losartaania, minkä jälkeen tehdään turvallisuuskäynti 7 päivää hoidon aloittamisen jälkeen (± 2 päivää). Sitten losartaaniannos nostetaan 100 mg:aan vuorokaudessa viikkoon 14 asti. Koska tässä tutkimuksessa arvioidaan 100 mg:n losartaanin anti-inflammatorisia vaikutuksia, kokonaiskesto on 14 viikkoa yli 12 viikon losartaanihoidon saavuttamiseksi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Kansas
-
Kansas City, Kansas, Yhdysvallat, 66160
- University of Kansas Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- CF-potilaat, joilla on jokin tunnettu mutaatioyhdistelmä, jotka eivät saa CFTR:n augmentaatiohoitoa
- ≥18 vuoden ikä
Sairauden vakavuus: Sopivilla potilailla on lievä tai keskivaikea keuhkosairaus, joka määritellään:
- Keuhkotoiminta: Jokaisen potilaan FEV1:n on oltava ≥40 % seulontakäynnillä ennustetusta.
- Hemoglobiinisaturaatio: Potilaiden huoneilman happisaturaatio on oltava >92 % pulssioksimetrialla määritettynä seulontakäynnillä.
- Tuottaa ysköstä säännöllisesti (vähintään päivittäin)
- FEV1 ≥ 40 % seulontakäynnillä ennustetusta
- Pystyy allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen
- Negatiivinen COVID-19-testi 72 tunnin sisällä ennen Oman asiakaskeskuksen testausta
Poissulkemiskriteerit:
- Kun rekisteröidään naispotilaita
- Ei halua noudattaa tiukkaa ehkäisyä (kahden menetelmän yhdistelmä)
- Jos potilas on nainen, potilaan on oltava ei-raskaana eikä imettävä, ja hedelmällisessä iässä olevien on käytettävä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (eli kohdunsisäistä ehkäisylaitetta, jonka epäonnistumisprosentti on <1 %, hormonaalisia ehkäisyvalmisteita tai estemenetelmää). ). Jos naispotilas on pidättyväinen, hänen on suostuttava käyttämään jotakin hyväksyttävistä menetelmistä, jos hänestä tulee seksuaalisesti aktiivinen.
- Epästabiili keuhkosairaus: Määritelty lääketieteellisen hoito-ohjelman muutoksena edellisten 2 viikon aikana tai FEV1 ≥15 % alle arvon 3 kuukauden sisällä
- Sai tutkimuslääkettä tai -hoitoa edeltävien 30 päivän aikana
- Aktiiviset tai entiset tupakoitsijat, joilla on alle 1 vuosi tupakoinnin lopettamisesta tai yli 10 pakkausvuoden tupakointihistoria
- Ei voida suorittaa riittävästi tutkimustoimenpiteitä, mukaan lukien spirometria
- Angiotensiinireseptorin salpaajien intoleranssi (ARB)
- Hoito angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjillä
- Tulehduskipulääkkeiden tai kaliumlisän säännöllinen käyttö, aliskireenihoito, antikoagulaatio
- Suun kautta otettava kortikosteroidi 6 viikon sisällä
- Paheneminen, joka vaatii hoitoa 6 viikon sisällä
- Mykobakteeri-infektioiden hoito
- Merkittävä hypoksemia (happisaturaatio <92 % huoneilmasta ja levosta tai jatkuvan happihoidon käyttö), krooninen hengitysvajaus historian perusteella (pCO2 > 45 mmHg), kliininen näyttö cor pulmonalesta
- Hoitamaton hypertensio (systolinen verenpaine > 140 mmHg, diastolinen verenpaine > 90 mmHg)
- Verenpaine alle 90 mmHg systolinen seisten
- Sydän-, munuaissairaudet (kreatiniini 1,5 kertaa normaaliraja), maksan (LFT > 3x normaalin yläraja), neurologiset, psykiatriset, endokriiniset tai neoplastiset sairaudet, joiden katsotaan häiritsevän tutkimukseen osallistumista
- Tunnettu munuaisvaltimon ahtauma
- Muut samanaikaiset hengitystiehäiriöt kuin CF, kuten ABPA
- Potilaat, joilla on aiemmin tehty rintakehäleikkaus
- Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkimushenkilön arvion mukaan tutkittavan sopimatonta.
- Potilaat, jotka käyttävät ajoittaisia inhaloitavia tai oraalisia antibiootteja, voivat osallistua tähän tutkimukseen. Kroonisia syklisiä antibiootteja käyttävien potilaiden on saatava vähintään 2 täyttä antibioottisykliä määrättyä antibioottia ennen ilmoittautumista, ja heitä tulee tutkia saman hoitovaiheen aikana (päällä tai pois) jokaisen tutkimusjakson aikana.
- Heillä on ollut säteilyaltistus viimeisen vuoden aikana, mikä sai heidät ylittämään liittovaltion säännökset osallistumalla tähän tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: losartaani
vuorokausiannos 50 mg losartaania 7 päivän ajan (siedettävyyden vuoksi).
Tämän jälkeen losartaaniannos nostetaan 100 mg:aan vuorokaudessa 12 viikon ajan.
|
50 mg/vrk 7 päivän ajan ja sen jälkeen 100 mg/vrk 12 viikon ajan
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Mukosiliaarisen puhdistuman (MCC) ja yskänpuhdistuman (CC) parantaminen
Aikaikkuna: 12 viikon hoito
|
Losartaani (100 mg > 12 viikkoa) parantaa MCC+CC:n puhdistumaa CF-potilailla, jotka eivät saa CFTR:n augmentaatiohoitoa prosentteina lähtötasosta
|
12 viikon hoito
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Parannus keuhkojen toimintakokeissa (ennustetuissa prosenteissa)
Aikaikkuna: 12 viikkoa hoitoa
|
pakotettu uloshengitystilavuus yhden sekunnin kohdalla (FEV1) prosentteina ennustettu
|
12 viikkoa hoitoa
|
|
Parannus keuhkojen toimintakokeissa (L)
Aikaikkuna: 12 viikkoa hoitoa
|
pakotettu uloshengityksen tilavuus sekunnissa (FEV1) litroina
|
12 viikkoa hoitoa
|
|
Tulehdusmarkkerien väheneminen
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutokset seerumin tulehdusmarkkereissa (hsCRP, WBC, mukaan lukien absoluuttinen neutrofiilien määrä, %PMN, seerumin amyloidi A tai SAA, kalprotektiini, GM-CSF, TGF-β aktiivinen ja kokonaismäärä)
|
12 viikkoa
|
|
Nenän sytokiinimuutokset
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Nenän sytokiinimuutokset (TGF-β1 aktiivinen ja kokonais, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-13, COX-2)
|
12 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Matthias Salathe, MD, University of Kansas
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Hengityselinten sairaudet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Vauva, vastasyntynyt, sairaudet
- Haiman sairaudet
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Kystinen fibroosi
- Orgaaniset kemikaalit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Atsolit
- Hiilivety
- Hiilivedyt, sykliset
- Hiilivedyt, aromaattiset
- Imidatsolit
- Bentseenijohdannaiset
- Tetratsolit
- Bifenyyliyhdisteet
- Losartaani
Muut tutkimustunnusnumerot
- STUDY00146945
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Kystinen fibroosi
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Valmis