贝那利珠单抗治疗重度慢性鼻窦炎伴嗜酸性息肉病的疗效
贝那利珠单抗对伴有嗜酸性息肉病的严重慢性鼻鼻窦炎的影响：一项 II 期随机安慰剂对照试验
研究概览
详细说明
慢性鼻窦炎 (CRS) 在美国和欧洲的患病率超过 10%，并与多种合并症有关，包括哮喘、急性感染和阻塞性睡眠呼吸暂停。 主要有两种形式的 CRS，即伴有和不伴有鼻息肉。 伴有鼻息肉 (CRSwNP) 的 CRS 尤其可能是一种严重且使人衰弱的疾病，会导致显着的发病率、完全性嗅觉丧失、头痛、误工和住院治疗。 并不少见，患者需要长期口服皮质类固醇、多个疗程的抗生素和反复手术息肉切除术来控制参与者的疾病。 在美国，CRS（包括有和没有息肉）的医疗保健总支出每年超过 600 亿美元，占美国医疗保健总预算的 5%。 据估计，欧洲每年治疗 CRS 的直接和间接费用与此数额相似，但数据有限。
对于患有严重和复发性鼻息肉的 CRSwNP 患者，几乎没有治疗选择。 高剂量局部鼻用类固醇和反复手术并不能阻止许多患者的进展。 过敏原免疫疗法通常无法治愈该人群。 同样，由于 CRSwNP 并非完全是免疫球蛋白 E (IgE) 驱动的过程，奥马珠单抗在该人群中显示出混合益处。 同样，在患有阿司匹林加重呼吸系统疾病 (AERD) 的患者中，奥马珠单抗并未减少息肉大小。
更典型的慢性鼻息肉病是嗜酸性粒细胞介导的过程。 血清和粘膜嗜酸性粒细胞升高的患者往往有更严重的疾病和更高的鼻息肉复发率。 临床研究人员已经开始认识到这种联系。 最近在欧洲进行的一项 II 期研究表明，使用美泊利单抗抗白细胞介素 (IL) 5 单克隆抗体可减轻息肉负担。 靶向 IL-5 受体信号的 Benralizumab 已被证明对嗜酸性粒细胞具有强大的细胞凋亡作用，并且可能被证明更加有效。 由于其独特的作用机制，贝那利珠单抗可能对减少粘膜嗜酸性粒细胞产生深远影响，从而使标准治疗难以治愈的严重鼻息肉患者受益匪浅。
Benralizumab 已被证明可有效治疗伴有嗜酸性粒细胞增多的严重哮喘患者。 Benralizumab 独特的作用机制靶向 IL-5 受体，导致信号传导和细胞凋亡的降解。 这种对嗜酸性粒细胞的直接作用导致嗜酸性粒细胞计数升高的哮喘患者气道中的促炎过程减少。 虽然许多过敏性哮喘患者确实伴有局部和全身嗜酸性粒细胞升高，但过敏性哮喘患者炎症的主要驱动因素是 IgE 和 IL-4。 长期以来已知过敏原免疫疗法和抗 IgE 疗法（奥马珠单抗）对这些特应性个体有效。 然而，很大一部分非哮喘患者对这些 IgE 靶向治疗反应不佳。
以类似的方式，慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 是一种通常与特应性相关并由 IgE/IL-4 介导的炎症传播的疾病。 然而，超过 50% 的 CRSwNP 患者没有过敏原敏感性的证据。 这些非特应性个体的鼻腔和鼻窦炎症通常以 IL-5 上调、嗜酸性粒细胞增多、白三烯和更严重的息肉为特征。 这些人往往患有更具侵略性的疾病，需要频繁手术、高剂量鼻内布地奈德冲洗和口服类固醇，但息肉往往是持久性的，并可能在手术后复发。 在一部分患者中，伴随的阿司匹林敏感性可以通过阿司匹林脱敏来控制，但是这种方法并不总是有效而且也可能很麻烦。 一种更普遍且可能更有效的治疗严重息肉的方法是使用单克隆抗体直接靶向嗜酸性粒细胞。 之前的报告显示美泊利单抗靶向 IL-5 配体本身有一些好处，但通过使用贝那利珠单抗关闭细胞信号传导直接消除嗜酸性粒细胞的潜在好处预计会产生更显着的效果，需要进行研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21224
- Johns Hopkins University School of Medicine
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 18-75岁的成年人
- 严重的双侧鼻息肉，平均内窥镜评分至少为 5
- 筛选时血液嗜酸性粒细胞计数至少为 300/ul
- 在过去的 12 个月内至少服用 1000 毫克泼尼松（或同等药物）以控制症状
- 至少接受过一次鼻息肉切除术
- 知情同意：能够在参与研究之前给予书面知情同意，这将包括遵守同意书上列出的要求和限制的能力。 受试者必须能够以足以完成学习相关材料的水平阅读、理解和写作。
- 女性受试者：育龄妇女 (WOCBP) 必须使用有效的避孕措施（经调查员确认）。 有效的节育形式包括：真正的性节制、切除输精管的性伴侣、Implanon、输卵管阻塞女性绝育、任何有效的宫内节育器 (IUD) 宫内节育器/左炔诺孕酮宫内节育系统 (IUS)、Depo-Provera(tm) 注射、口服避孕药和 Evra Patch(tm) 或 Nuvaring(tm)。 WOCBP 必须同意使用有效的节育方法，如上文所定义，从注册开始，整个研究期间和最后一次 IP 给药后 16 周内，并且在访问 0 时血清妊娠试验结果为阴性。
- 无生育能力的女性被定义为永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）或绝经后的女性。 如果女性在计划就诊日期之前已经闭经 12 个月 -1 而没有其他医疗原因，则她们将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：
- 女性
- 如果停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，≥ 50 岁的女性将被视为绝经后。
- 所有性活跃的男性受试者必须同意从访问 0 到最后一次给药后 16 周使用可接受的避孕方法（避孕套有或没有杀精子剂、输精管切除术）。
排除标准：
- 过去 3 个月内除口服类固醇外的免疫抑制
- 过敏原免疫治疗在过去 3 个月内建立阶段
- 有症状或未经治疗的危及生命的心肺疾病
- 发热的受试者（≥38°C；≥100.4°F）；
- 癌症史：患有基底细胞癌、局限性皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌的受试者符合条件，前提是该受试者处于缓解期并且在通知日期前至少 12 个月完成了治疗同意，并在适用时同意。 患有其他恶性肿瘤的受试者符合条件，前提是受试者处于缓解期并且在知情同意日期前至少 5 年完成治愈性治疗，并在适用时获得同意。
- 在获得知情同意书日期前 24 周内诊断出的蠕虫寄生虫感染尚未接受治疗，或未能对标准护理疗法作出反应。
- 怀孕或哺乳
- 如果女性且有生育能力，妊娠试验呈阳性或未能坚持可接受的避孕方法（与
- 在访问 0 之前的 30 天内或 5 个半衰期内收到任何研究性非生物制剂，以较长者为准。
- 已知免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性。
- 任何其他妨碍研究参与的医学疾病
- 乙肝表面抗原阳性，或丙肝病毒抗体血清学阳性，或乙肝或丙肝病史阳性。有乙肝疫苗接种史，无乙肝病史者可入组。
- 目前正在接受或以前接受过贝那利珠单抗或任何其他类型的抗白细胞介素治疗（即 mepolizumab、reslizumab、lebrikizumab 等）在过去 4 个月或 5 个半衰期内，以较长者为准。
- 对任何生物疗法或疫苗有过敏反应史。
- 在获得知情同意书之前 30 天内收到过免疫球蛋白或血液制品。
- 在开始研究药物后 30 天内收到减毒活疫苗。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：贝那利珠单抗治疗组
Benralizumab 活性治疗组皮下给药
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30mg Benralizumab 将皮下注射
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂组
安慰剂治疗组皮下给药
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皮下注射安慰剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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鼻息肉评分的变化
大体时间：第 5 周和第 25 周
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治疗 6 个月后内窥镜鼻息肉评分的变化。 鼻息肉评分 (NPS)：与治疗结束时（第 25 周）的评分相比，筛查访视（第 5 周）双侧内窥镜鼻息肉评分的平均评分变化。 较高的分数表示息肉数量和/或息肉大小增加。 该分数是通过鼻内窥镜检查评估的左右鼻孔分数的总和。 NPS 评分键：0 = 无可见息肉； 1 = 局限在中鼻道内的少量息肉样病变； 2 = 多发息肉占据中鼻道； 3 = 息肉超出中鼻道； 4 = 息肉完全阻塞鼻腔。 报告的数据是第 25 周和第 5 周之间 NPS 的差异。 |
第 5 周和第 25 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过 Lund Mackay 评分评估鼻息肉大小的变化
大体时间：第 5 周和第 25 周
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鼻窦的计算机断层扫描 (CT) 扫描在筛选时（第 5 周）进行，然后在治疗结束时（第 25 周）再次进行。 获得鼻窦 CT 图像以确定 Lund Mackay 评分 (LMS)，这是一种广泛用于鼻息肉病放射学分期的方法。 LMS 的平均变化是通过比较第 5 周和第 25 周的分数来确定的。 每个窦组在 0 和 2 之间分级（0：无异常；1：部分混浊；2：完全混浊）。 口鼻复合体评分为“0”（未阻塞）或“2”（阻塞）。 总分范围0-24。 较高的分数表示鼻息肉病的进展。 报告的数据是第 25 周和第 5 周之间 LMS 的差异。 |
第 5 周和第 25 周
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通过鼻鼻结果测试评估的症状严重程度评分的变化
大体时间：治疗第 0 周和第 20 周
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Sino-nasal 结果测试 (SNOT-22) 是一种特定条件下与健康相关的生活质量评估，可在完成测试前 2 周收集患者报告的身体问题、功能限制和鼻腔条件的情绪后果。
参与者在治疗第 0 周和治疗第 20 周完成了 SNOT-22。
患者使用 6 分制（0- 没有问题到 5- 问题最严重）对他们在过去 2 周内的症状严重程度和症状影响进行评分。
总分是单个项目得分的总和，范围从 0 到 110。
分数越高表示症状越严重。
结果测量数据显示治疗第 20 周和第 0 周之间 SNOT-22 评分的变化。
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治疗第 0 周和第 20 周
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宾夕法尼亚大学气味识别测试分数的变化
大体时间：第 5 周和第 25 周
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宾夕法尼亚大学气味识别测试 (UPSIT) 是一种嗅觉功能的定量测试，它使用微胶囊气味剂，这些气味剂通过刮擦标准化的气味浸渍测试手册来释放。 四本小册子，每本小册子有 10 个关于气味识别的问题。 患者被要求通过刮擦测试区域来识别气味，然后使用多项选择格式选择他们的答案，该格式为每个问题列出 4 个不同的可能答案。 UPSIT 的平均变化是通过比较第 5 周的分数与第 25 周的分数来确定的。 该测试是一种强制选择测试，这意味着即使没有闻到气味，患者也必须在四个答案中选择一个。 分数基于正确识别的气味的数量（分数范围 0 到 40）。 较高的分数表示受试者正确识别气味的能力。 报告的数据是第 25 周和第 5 周之间 UPSIT 分数的差异。 |
第 5 周和第 25 周
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绝对嗜酸性粒细胞计数的变化
大体时间：在治疗第 0 周和第 20 周进行评估
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全血细胞计数 (CBC) 以确定嗜酸性粒细胞绝对计数的变化。
正常范围 30-300 个细胞/uL。
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在治疗第 0 周和第 20 周进行评估
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使用泼尼松作为抢救药物
大体时间：20周
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在治疗阶段（第 0 周到第 20 周）使用泼尼松作为急救药物的情况以参与者服用的总毫克数 (mg) 为单位进行测量。
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20周
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手术时间
大体时间：24周
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24周
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退出人数
大体时间：长达 29 周
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在长达 29 周的整个研究过程中，持续监测退出的参与者人数。
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长达 29 周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jody Tversky, MD、Johns Hopkins University
出版物和有用的链接
一般刊物
- Geng B, Dilley M, Anterasian C. Biologic Therapies for Allergic Rhinitis and Nasal Polyposis. Curr Allergy Asthma Rep. 2021 Jun 10;21(6):36. doi: 10.1007/s11882-021-01013-y.
- Tversky J, Lane AP, Azar A. Benralizumab effect on severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP): A randomized double-blind placebo-controlled trial. Clin Exp Allergy. 2021 Jun;51(6):836-844. doi: 10.1111/cea.13852. Epub 2021 Feb 27.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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