睡眠中高血压的治疗 (THADEUS)

1. 研究背景和基本原理。

1.1. 用于诊断高血压的临床和动态血压。

如今，高血压的诊断和有关其治疗的所有临床决策仍然主要仅基于在诊所获得的有限数量的日间诊室血压 (BP) 测量值 (OBPM)，偶尔辅之以在家中醒来时的自我评估和工作。 那些偶然的时间未指定的 OBPM 忽略了 BP 中大部分可预测的昼夜节律变化。 正如广泛记录的那样，各种昼夜节律也可能显着影响高血压药物的药代动力学和药效学，包括有益和不利影响。 最重要的是，大量结果试验和已发表的荟萃分析证实，对于来自全天候动态血压监测 (ABPM) 的参数，血压水平与靶器官损伤和心血管疾病 (CVD) 事件风险之间的相关性要强得多它适用于从传统日间 OBPM 派生的值。 ABPM 是一种具有附加优势的诊断工具，可以对 24 小时血压变化的所有方面进行全面描述和量化。

基于这一大量且无可争辩的证据，一些国际指南现在建议将动态测量作为确认成人高血压办公室诊断的要求。 相反，其他指南，尽管认识到 ABPM 比 OBPM 具有更大的预后价值，但出于“历史原因”，根据目前可用的科学证据，仍然建议使用后者来诊断高血压。

1.2. 睡眠血压平均值作为 CVD 风险的独立预后指标。

ABPM 确定的 24 小时 BP 模式的具体特征已作为靶组织损伤的生物标志物或介质以及 CVD 事件（心绞痛、心肌梗死、心脏骤停、心源性猝死、肺栓塞）的触发因素和危险因素进行了探索。脑血管事件——缺血性和出血性中风。 大量研究一致证实，睡眠时间相对血压下降迟缓的异常生理特征（非杓型/立床血压模式）与致死性和非致死性 CVD 事件发生率增加之间存在很强的关联，不仅在高血压患者中，而且在血压正常的人。27 此外，各种独立的前瞻性研究表明，睡眠状态比清醒状态或 24 小时 BP 平均值更能预测 CVD 事件。

总的来说，此类前瞻性 ABPM 研究表明，睡眠时间血压升高是一个重要的 CVD 危险因素，与白天 OBPM 或动态清醒和 24 小时血压平均值无关。 尽管如此，除了下面讨论的 Monitorización Ambulatoria para Predicción de Eventos Cardiovasculares 研究（MAPEC，即用于预测心血管事件的动态血压监测）之外，之前所有针对 ABPM 预测 CVD 风险的优点的研究仅依赖于单一的、低每个参与者可重复的研究纳入基线 24 小时 ABPM 评估。 在所有先前报告的长期随访研究中，除了 MAPEC 之外，随着时间的推移，缺乏对参与者进行系统的和多次的 ABPM 评估，这排除了探索与通过高血压治疗和/或生活方式改变预后参数相关的 CVD 风险的潜在降低的机会变化，即睡眠时间相对血压增加，朝着更正常的北斗模式下降，或者更具体地说，睡眠血压平均值降低。 在随访期间纳入参与者的定期（至少每年一次）ABPM 研究，如在 MAPEC 研究中，清楚地确定：（i）24 小时 BP 模式的特征随时间变化； (ii) 治疗性降低睡眠血压平均值和增加睡眠时间相对血压向正常下降方向的下降，不仅可以降低 CVD 风险，还可以降低新发 2 型糖尿病和慢性肾病 (CKD) 的进展。

迄今为止，仅在 MAPEC 研究中研究了通过指定时间的高血压治疗策略修改预后 ABPM 参数来潜在降低 CVD 风险。 对单独分析的每个潜在预后 BP 参数的 Cox 回归生存分析表明，总 CVD 事件的风险比 (HR) 随睡眠时间 SBP 平均值逐渐升高和睡眠时间相对 SBP 下降降低而增加，即更多的非杓型/上升型BP 模式。 此外，对可能导致 CVD 风险的多个 BP 参数的联合分析发现，当结果模型通过睡眠 BP 平均值调整时，OBPM 不能独立预测 CVD 发病率和死亡率（HR = 1.44， 95%CI [1.30-1.60], P

1.3. 睡眠血压平均值作为降低 CVD 风险的治疗目标。

来自 MAPEC 研究的数据，其中参与者通过定期 48 小时 ABPM 反复评估，也允许前瞻性评估随访期间 OBPM 和 ABPM 变化对 CVD 风险的影响。 渐进性治疗引起的清醒、睡眠和 48 小时 BP 降低意味着，但不是白天 OBPM，当单独分析每个变量时，揭示与 CVD 风险显着降低的关联。 最重要的是，联合纳入睡眠和清醒 BP 的 Cox 生存分析意味着潜在的预测因子表明睡眠 SBP 平均值的逐渐衰减与 CVD 风险降低显着相关（调整后的 HR = 0.67 [0.55-0.81]， P

到目前为止，除了 MAPEC 之外，唯一一项通过 ABPM 定期评估参与者的前瞻性研究是 Hygia 项目，该研究网络主要旨在扩大 ABPM 在初级保健中的使用，作为高血压诊断、反应评估的要求CVD 和其他风险的治疗和个体化评估。 目前，Hygia 项目由 40 个临床站点（初级保健中心）组成，涉及 292 名接受过 ABPM 和所有研究程序适当培训的研究人员。 该研究旨在评估常规初级保健临床环境中的多个 ABPM 衍生参数（主要是睡眠血压平均值和睡眠时间相对血压下降）与 OBPM 预测 CVD 发病率和死亡率的预后价值、新发糖尿病和新发 CKD。 迄今为止，研究人员对 18,078 人进行了前瞻性评估（9,769 名男性/8,309 名女性；59.1±14.3 [平均±SD] 岁）基线动态血压范围从正常血压到高血压。 在纳入和随访期间的预定访视（主要是每年一次）中，连续 48 小时评估动态血压。 在目前 5.1 年的中位患者随访期间，2,311 人发生了 CVD 事件，其中 1,209 人经历了主要结果（CVD 死亡、心肌梗死、冠状动脉血运重建、心力衰竭和中风的复合结果）。 睡眠 SBP 平均值是主要结果的最重要的预后指标 (HR=1.29 [95%CI 1.22-1.35] 每 SD 高程，P

根据 SPRINT 试验中记录的关于实现 OBPM 与 CVD 发病率和死亡率风险之间关系的新证据，美国心脏病学会 (ACC) 和美国心脏协会 (AHA) 最近的 2017 年指南确定了较低的130/80 mmHg 的门诊 SBP/DBP 值作为高血压的新诊断阈值和治疗所有年龄≥18 岁个体的治疗目标，无论年龄、性别或伴随并发症，包括是否存在糖尿病、CKD 或既往 CVD 病史事件。 根据这些指南，用于诊断成人高血压的新建议 ABPM 阈值对于清醒和睡眠 SBP/DBP 均值分别为 130/80 和 110/65 mmHg。 然而，ACC/AHA 指南没有提供任何科学证据来证明这些 ABPM 阈值与 OBPM 的 130/80 mmHg 临界值之间的等效性，也没有证明建议的更严格控制动态血压。

上述所有结果，包括 MAPEC 和 Hygia 试验的主要发现，即 ABPM 比 OBPM 具有更大的预后价值，均来自观察性前瞻性研究，这些研究一致证明高血压患者的治疗性血压目标，即 CVD 风险增加的人, 应该建立在适当控制睡眠血压的基础上。 迄今为止，之前还没有前瞻性随机研究评估过哪个应该是最有效降低 CVD 风险的充分治疗性 ABPM 目标。 因此，Tratamiento de Hipertensión Arterial Durante el Sueño 研究（THADEUS，即睡眠期间高血压的治疗）旨在前瞻性评估新 ACC/AHA 指南提出的睡眠 SBP 的“强化控制”是否意味着