Traitement de l'hypertension pendant le sommeil (THADEUS)

1. CONTEXTE ET JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE.

1.1. Tension artérielle clinique et ambulatoire pour le diagnostic de l'hypertension.

Aujourd'hui, le diagnostic d'hypertension et toutes les décisions cliniques concernant son traitement reposent encore principalement sur un nombre limité de mesures de la pression artérielle (TA) en cabinet (OBPM) de jour obtenues en clinique, parfois complétées par des auto-évaluations de réveil à domicile et travail. Ces OBPM occasionnels à temps non spécifié ne tiennent pas compte de la variation circadienne la plus prévisible de la PA. Divers rythmes circadiens peuvent également affecter de manière significative la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, tant les effets bénéfiques que les effets indésirables, des médicaments contre l'hypertension, comme cela est largement documenté. Plus important encore, de nombreux essais de résultats et méta-analyses publiées étayent la corrélation entre le niveau de PA et le risque de lésions des organes cibles et d'événements de maladies cardiovasculaires (MCV) est beaucoup plus forte pour les paramètres dérivés de la surveillance ambulatoire de la PA 24 heures sur 24 (MAPA) que il s'agit de valeurs dérivées de l'OBPM diurne traditionnel. MAPA est un outil de diagnostic avec l'avantage supplémentaire de permettre une description et une quantification approfondies de tous les aspects de la variation de la PA sur 24h.

Sur la base de ces preuves substantielles et incontestables, plusieurs lignes directrices internationales proposent désormais des mesures ambulatoires comme condition requise pour confirmer le diagnostic d'hypertension chez l'adulte en cabinet. Au contraire, d'autres lignes directrices, bien qu'elles reconnaissent une plus grande valeur pronostique de l'ABPM que de l'OBPM, recommandaient toujours l'utilisation de ce dernier pour le diagnostic de l'hypertension pour des "raisons historiques" injustifiées à la lumière des preuves scientifiques actuellement disponibles.

1.2. La PA endormie est considérée comme un marqueur pronostique indépendant du risque de MCV.

Les caractéristiques spécifiques du modèle de PA sur 24 h déterminé par la MAPA ont été explorées en tant que biomarqueurs ou médiateurs de lésions tissulaires cibles et déclencheurs et facteurs de risque d'événements cardiovasculaires - angine de poitrine, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, mort cardiaque subite, embolie pulmonaire - et événements cérébrovasculaires - AVC ischémique et hémorragique. De nombreuses études étayent systématiquement une forte association entre la caractéristique physiologique anormale du déclin relatif de la PA pendant la durée du sommeil (modèle de PA non descendante/montante) et l'incidence accrue d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, non seulement chez les personnes hypertendues, mais aussi chez les personnes normotendues.27 De plus, diverses études prospectives indépendantes démontrent que les événements cardiovasculaires sont mieux prédits par les moyennes de PA endormies que éveillées ou sur 24h.

Dans l'ensemble, ces études prospectives sur la MAPA démontrent qu'une TA élevée pendant le sommeil constitue un facteur de risque significatif de MCV, indépendamment de la moyenne de la TA pendant la journée ou de l'état d'éveil ambulatoire et de la TA sur 24 h. Néanmoins, toutes les enquêtes précédentes portant sur le mérite de la MAPA pour prédire le risque de MCV, à l'exception de l'étude Monitorización Ambulatoria para Predicción de Eventos Cardiovasculares (MAPEC, c. évaluation reproductible de la MAPA sur 24 heures pour l'inclusion dans l'étude par participant. L'absence d'évaluations systématiques et multiples de MAPA des participants au fil du temps dans toutes les études de suivi à long terme précédemment rapportées, à l'exception de MAPEC, a empêché la possibilité d'explorer la réduction potentielle du risque de MCV associée à la modification des paramètres pronostiques par le traitement de l'hypertension et/ou le mode de vie changements, c'est-à-dire soit une augmentation de la diminution de la PA relative pendant le sommeil vers le modèle de pendule plus normal, soit, plus précisément, une réduction de la moyenne de la PA endormie. L'incorporation d'études MAPA périodiques (au moins annuelles) des participants pendant le suivi, comme dans l'étude MAPEC, établit clairement que : (i) les caractéristiques du schéma de PA sur 24 h changent avec le temps ; et (ii) la réduction thérapeutique de la moyenne de la PA pendant le sommeil et l'augmentation de la baisse de la PA relative pendant le sommeil vers une baisse normale réduisent non seulement le risque de MCV, mais également la progression vers le diabète de type 2 d'apparition récente et l'insuffisance rénale chronique (IRC).

La réduction potentielle du risque de MCV par la modification des paramètres pronostiques MAPA par une stratégie de traitement de l'hypertension à durée déterminée n'a jusqu'à présent été étudiée que dans l'étude MAPEC. L'analyse de survie par régression de Cox de chaque paramètre pronostique potentiel de la PA analysé individuellement indique que le rapport de risque (HR) du total des événements cardiovasculaires est plus élevé avec une PAS moyenne du temps de sommeil progressivement plus élevée et une baisse relative de la PAS relative du temps de sommeil plus faible, c'est-à-dire plus de non-louche/montant Modélisation BP. De plus, une analyse conjointe des multiples paramètres de PA potentiellement capables de contribuer au risque de MCV révèle que l'OBPM ne prédit pas indépendamment la morbidité et la mortalité par MCV lorsque le modèle de résultats est ajusté par la moyenne de la PA endormie (HR = 1,44, IC à 95 % [1,30-1,60], P

1.3. La PA endormie est considérée comme une cible thérapeutique pour la réduction du risque de MCV.

Les données de l'étude MAPEC, dans laquelle les participants ont été évalués à plusieurs reprises par des MAPA périodiques de 48 heures, ont également permis une évaluation prospective de l'impact des modifications de l'OBPM et de la MAPA pendant le suivi sur le risque de MCV. Lorsque chaque variable est analysée individuellement, la diminution progressive induite par le traitement des moyennes de la TA à l'état éveillé, endormi et à 48 h, mais pas de l'OBPM diurne, révèle une association avec une réduction significative du risque de MCV. Plus important encore, l'analyse de survie de Cox avec l'inclusion conjointe des moyennes de la PA endormie et éveillée comme prédicteurs potentiels indique que l'atténuation progressive de la moyenne de la PAS endormie est significativement associée à une diminution du risque de MCV (HR ajusté = 0,67 [0,55-0,81], P

Jusqu'à présent, en dehors du MAPEC, la seule étude prospective dans laquelle les participants sont évalués périodiquement par ABPM est le projet Hygia, un réseau de recherche principalement conçu pour étendre l'utilisation de l'ABPM en soins primaires comme condition préalable au diagnostic de l'hypertension, à l'évaluation de la réponse au traitement et à l'évaluation individualisée des risques cardiovasculaires et autres. Actuellement, le projet Hygia est composé de 40 sites cliniques (centres de soins primaires) impliquant 292 enquêteurs correctement formés à l'ABPM et à toutes les procédures d'étude. L'étude a été conçue pour évaluer dans le cadre clinique de soins primaires de routine, entre autres objectifs, la valeur pronostique de plusieurs paramètres dérivés de la MAPA (principalement la moyenne de la PA endormie et la baisse relative de la PA pendant le sommeil) avec la MAPA pour la prédiction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires , le diabète d'apparition récente et l'IRC d'apparition récente. Jusqu'à présent, les enquêteurs ont évalué prospectivement 18 078 personnes (9 769 hommes/8 309 femmes ; 59,1 ± 14,3 [moyenne ± ET] ans) avec une TA ambulatoire de base allant de la normotension à l'hypertension. A l'inclusion et lors des visites programmées (principalement annuelles) au cours du suivi, la PA ambulatoire a été évaluée pendant 48 heures consécutives. Au cours du suivi médian actuel des patients de 5,1 ans, 2 311 personnes ont eu des événements cardiovasculaires, dont 1 209 ont présenté le résultat principal (composite de décès par maladie cardiovasculaire, infarctus du myocarde, revascularisation coronarienne, insuffisance cardiaque et accident vasculaire cérébral). La moyenne de la PAS endormie était le marqueur pronostique le plus significatif du résultat principal (HR = 1,29 [95 % IC 1,22-1,35] par élévation SD, P

Sur la base de nouvelles preuves sur la relation entre l'OBPM atteint et le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaire documenté dans l'essai SPRINT, les récentes directives de 2017 de l'American College of Cardiology (ACC) et de l'American Heart Association (AHA) ont établi des valeurs de 130/80 mmHg pour la SBP/DBP clinique comme nouveaux seuils diagnostiques pour l'hypertension et cibles thérapeutiques pour le traitement de tous les individus âgés de ≥ 18 ans, indépendamment de l'âge, du sexe ou des complications concomitantes, y compris la présence de diabète, d'IRC ou d'antécédents de MCV un événement. Selon ces lignes directrices, les nouveaux seuils de MAPA proposés pour le diagnostic de l'hypertension chez l'adulte sont respectivement de 130/80 et 110/65 mmHg pour les moyennes SBP/DBP éveillé et endormi. Cependant, les lignes directrices de l'ACC/AHA ne fournissent aucune preuve scientifique documentant ni l'équivalence entre ces seuils de MAPA et les valeurs seuils de 130/80 mmHg pour la MAPA, ni l'amélioration potentielle du temps de survie sans événement cardiovasculaire du contrôle plus intensif proposé de PA ambulatoire.

Tous les résultats décrits ci-dessus, y compris les principaux résultats des essais MAPEC et Hygia concernant la plus grande valeur pronostique de l'ABPM par rapport à l'OBPM, sont dérivés d'études prospectives observationnelles documentant de manière cohérente que les cibles thérapeutiques de la TA chez les personnes hypertendues, c'est-à-dire les personnes à risque accru de MCV. , doit être établie en termes de contrôle approprié de la TA endormie. À ce jour, aucune étude prospective randomisée n'a jamais évalué quelle devrait être la cible thérapeutique adéquate de MAPA pour la réduction la plus efficace du risque de MCV. En conséquence, l'étude Tratamiento de Hipertensión Arterial Durante el Sueño (THADEUS, c'est-à-dire le traitement de l'hypertension pendant le sommeil) a été conçue pour évaluer de manière prospective si le "contrôle intensif" de la PAS endormie signifie proposé par les nouvelles lignes directrices de l'ACC/AHA (