Trattamento dell'ipertensione durante il sonno (THADEUS)
Uno studio clinico prospettico, randomizzato, in aperto sugli effetti del controllo intensivo rispetto a quello convenzionale della media della pressione arteriosa sistolica durante il sonno determinata dall'ambulatorio sui rischi di malattie cardiovascolari, metaboliche e renali
Sulla base delle nuove evidenze sulla relazione tra le misurazioni della pressione arteriosa (BP) ottenute in ufficio (OBPM) e il rischio di morbilità e mortalità per malattie cardiovascolari (CVD) documentate nello studio SPRINT, le recenti linee guida del 2017 dell'American College of Cardiology ( ACC) e l'American Heart Association (AHA) hanno stabilito valori inferiori di 130/80 mmHg per la PA clinica sistolica (PAS)/diastolica (PAD) come nuove soglie diagnostiche per l'ipertensione e bersagli terapeutici per il trattamento di tutti gli individui di età ≥18 anni indipendentemente dall'età, dal sesso o dalle complicanze concomitanti inclusa la presenza di diabete, malattia renale cronica (CKD) o anamnesi di eventi cardiovascolari pregressi. Secondo queste linee guida, le nuove soglie proposte per la misurazione ambulatoriale della PA (ABPM) per la diagnosi di ipertensione negli adulti sono 130/80 e 110/65 mmHg rispettivamente per la media SBP/DBP da svegli e addormentati. Tuttavia, le linee guida ACC/AHA non forniscono alcuna prova scientifica che documenti né l'equivalenza tra queste soglie di ABPM e i valori di cut-off 130/80 mmHg per OBPM né il potenziale miglioramento del tempo di sopravvivenza libera da eventi CVD del proposto controllo più intensivo di PA ambulatoriale.
I risultati derivati da studi prospettici osservazionali documentano costantemente che gli obiettivi terapeutici della pressione arteriosa negli individui ipertesi, cioè le persone ad aumentato rischio di CVD, dovrebbero essere stabiliti in termini di controllo adeguato della pressione arteriosa durante il sonno. Ad oggi, nessuno studio prospettico randomizzato ha mai valutato quale dovrebbe essere l'obiettivo terapeutico adeguato dell'ABPM per la riduzione più efficace del rischio di CVD. Di conseguenza, lo studio Tratamiento de Hipertensión Arterial Durante el Sueño (THADEUS, ovvero il trattamento dell'ipertensione durante il sonno) è stato progettato per valutare in modo prospettico se il "controllo intensivo" della SBP durante il sonno sia la media proposta dalle nuove linee guida ACC/AHA (
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
1. CONTESTO E RAZIONALE DELLO STUDIO.
1.1. Clinica e ambulatoriale pressione arteriosa per la diagnosi di ipertensione.
La diagnosi di ipertensione e tutte le decisioni cliniche riguardanti il suo trattamento oggi si basano ancora principalmente solo su un numero limitato di misurazioni della pressione arteriosa (BP) durante il giorno in ufficio (OBPM) ottenute in clinica, occasionalmente integrate da autovalutazioni al risveglio a casa e opera. Quelli OBPM casuali non specificati nel tempo ignorano la variazione circadiana per lo più prevedibile nella PA. Vari ritmi circadiani possono anche influenzare in modo significativo la farmacocinetica e la farmacodinamica, sia gli effetti benefici che quelli avversi, dei farmaci per l'ipertensione, come ampiamente documentato. La cosa più importante è che numerosi studi sugli esiti e meta-analisi pubblicate confermano che la correlazione tra il livello di PA e il rischio di danni agli organi bersaglio e di eventi di malattie cardiovascolari (CVD) è molto più forte per i parametri derivati dal monitoraggio ambulatoriale della PA (ABPM) 24 ore su 24 rispetto a è per i valori derivati dal tradizionale OBPM diurno. L'ABPM è uno strumento diagnostico con l'ulteriore vantaggio di consentire una descrizione e una quantificazione complete di tutti gli aspetti della variazione della PA nelle 24 ore.
Sulla base di questa sostanziale e indiscutibile evidenza, diverse linee guida internazionali ora propongono misurazioni ambulatoriali come requisito per confermare la diagnosi ambulatoriale di ipertensione negli adulti. Al contrario, altre linee guida, pur riconoscendo un maggior valore prognostico all'ABPM rispetto all'OBPM, raccomandavano ancora l'utilizzo del secondo per la diagnosi di ipertensione per “ragioni storiche” ingiustificate alla luce delle evidenze scientifiche attualmente disponibili.
1.2. Media della pressione arteriosa addormentata come marker prognostico indipendente del rischio CVD.
Le caratteristiche specifiche del modello PA 24h determinato dall'ABPM sono state esplorate come biomarcatori o mediatori di lesioni del tessuto bersaglio e fattori scatenanti e fattori di rischio per eventi CVD - angina pectoris, infarto del miocardio, arresto cardiaco, morte cardiaca improvvisa, embolia polmonare - e eventi cerebrovascolari -- ictus ischemico ed emorragico. Numerosi studi confermano coerentemente una forte associazione tra la caratteristica fisiologica anomala del calo relativo della pressione arteriosa ridotta durante il sonno (pattern PA non dipper/riser) e l'aumentata incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, non solo nelle persone ipertese, ma anche in soggetti normotesi.27 Inoltre, vari studi prospettici indipendenti dimostrano che gli eventi cardiovascolari sono meglio previsti dal sonno rispetto alle medie BP da sveglio o 24 ore.
Nel complesso, tali studi prospettici sull'ABPM dimostrano che un'elevata pressione arteriosa durante il sonno costituisce un fattore di rischio CVD significativo, indipendentemente dall'OBPM diurno o dalla veglia ambulatoriale e dalle medie della pressione arteriosa nelle 24 ore. Ciononostante, tutte le indagini precedenti che hanno affrontato il merito dell'ABPM per la previsione del rischio di CVD, ad eccezione dello studio Monitorización Ambulatoria para Predicción de Eventos Cardiovasculares (MAPEC, ovvero il monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna per la previsione di eventi cardiovascolari) discusso di seguito, si basavano su un unico, basso- valutazione ABPM di 24 ore al basale di inclusione dello studio riproducibile per partecipante. La mancanza di valutazioni ABPM sistematiche e multiple dei partecipanti nel tempo in tutti gli studi di follow-up a lungo termine precedentemente riportati, ad eccezione di MAPEC, ha precluso l'opportunità di esplorare la potenziale riduzione del rischio di CVD associata alla modifica dei parametri prognostici da parte della terapia dell'ipertensione e/o dello stile di vita cambiamenti, cioè, aumento del declino relativo della PA durante il sonno verso il modello più normale di dipper o, più specificamente, riduzione della media della PA durante il sonno. L'incorporazione di studi periodici (almeno annuali) sull'ABPM dei partecipanti durante il follow-up, come nello studio MAPEC, stabilisce chiaramente che: (i) le caratteristiche del pattern 24h BP cambiano nel tempo; e (ii) la riduzione terapeutica della PA media durante il sonno e l'aumento del declino relativo della PA durante il sonno verso il normale abbassamento riducono non solo il rischio di CVD ma anche la progressione verso il diabete di tipo 2 di nuova insorgenza e la malattia renale cronica (CKD).
La potenziale riduzione del rischio di CVD attraverso la modifica dei parametri prognostici dell'ABPM mediante una strategia di trattamento dell'ipertensione specificata nel tempo è stata finora studiata solo nello studio MAPEC. L'analisi di sopravvivenza della regressione di Cox di ogni potenziale parametro prognostico della PA analizzato individualmente indica che l'hazard ratio (HR) degli eventi CVD totali è maggiore con una media della PAS durante il sonno progressivamente più alta e un declino relativo della PAS durante il sonno inferiore, cioè più non-dipper/riser Modello BP. Inoltre, l'analisi congiunta dei molteplici parametri della PA potenzialmente in grado di contribuire al rischio di CVD rileva che l'OBPM non predice in modo indipendente la morbilità e la mortalità per CVD quando il modello degli esiti è aggiustato dalla media della PA addormentata (HR=1,44, IC 95% [1,30-1,60], P
1.3. Pressione arteriosa addormentata media come bersaglio terapeutico per la riduzione del rischio di CVD.
I dati dello studio MAPEC, in cui i partecipanti sono stati ripetutamente valutati mediante ABPM periodico di 48 ore, hanno consentito anche una valutazione prospettica dell'impatto dei cambiamenti nell'OBPM e nell'ABPM durante il follow-up sul rischio di CVD. L'abbassamento progressivo indotto dal trattamento delle medie di veglia, sonno e 48 ore, ma non dell'OBPM diurno, quando ciascuna variabile viene analizzata individualmente, rivela un'associazione con una significativa riduzione del rischio CVD. Ancora più importante, l'analisi di sopravvivenza di Cox con l'inclusione congiunta delle medie della PA da addormentato e sveglio come potenziali predittori indica che l'attenuazione progressiva della media della PAS da addormentato è significativamente associata a un ridotto rischio CVD (HR aggiustato=0,67 [0,55-0,81], P
Finora, a parte MAPEC, l'unico studio prospettico in cui i partecipanti sono valutati periodicamente da ABPM è l'Hygia Project, una rete di ricerca progettata principalmente per estendere l'uso di ABPM nelle cure primarie come requisito per la diagnosi di ipertensione, valutazione della risposta al trattamento e valutazione individualizzata di CVD e altri rischi. Attualmente, il progetto Hygia è composto da 40 siti clinici (centri di cure primarie) che coinvolgono 292 ricercatori adeguatamente formati all'ABPM ea tutte le procedure dello studio. Lo studio è stato progettato per valutare nel contesto clinico di routine delle cure primarie, tra gli altri obiettivi, il valore prognostico di più parametri derivati dall'ABPM (principalmente media della PA durante il sonno e declino relativo della PA durante il sonno) con OBPM per la previsione di morbilità e mortalità CVD , diabete di nuova insorgenza e CKD di nuova insorgenza. I ricercatori finora hanno valutato in modo prospettico 18.078 individui (9.769 uomini/8.309 donne; 59,1 ± 14,3 [media±SD] anni di età) con valori pressori ambulatoriali al basale compresi tra normotensione e ipertensione. All'inclusione e alle visite programmate (principalmente annuali) durante il follow-up, la pressione arteriosa ambulatoriale è stata valutata per 48 ore consecutive. Durante l'attuale follow-up mediano del paziente di 5,1 anni, 2.311 individui hanno avuto eventi CVD, di cui 1.209 hanno avuto l'esito primario (composito di morte per CVD, infarto miocardico, rivascolarizzazione coronarica, insufficienza cardiaca e ictus). La media della SBP durante il sonno era il marcatore prognostico più significativo dell'outcome primario (HR=1,29 [IC 95% 1,22-1,35] per elevazione DS, P
Sulla base delle nuove evidenze sulla relazione tra l'OBPM raggiunto e il rischio di morbilità e mortalità CVD documentato nello studio SPRINT, le recenti linee guida del 2017 dell'American College of Cardiology (ACC) e dell'American Heart Association (AHA) hanno stabilito una minore valori di 130/80 mmHg per SBP/DBP clinici come nuove soglie diagnostiche per l'ipertensione e bersagli terapeutici per il trattamento di tutti gli individui di età ≥18 anni indipendentemente dall'età, dal sesso o dalle complicanze concomitanti inclusa la presenza di diabete, CKD o anamnesi di CVD pregressa evento. Secondo queste linee guida, le nuove soglie dell'ABPM proposte per la diagnosi di ipertensione negli adulti sono 130/80 e 110/65 mmHg per le medie SBP/DBP da sveglio e addormentato, rispettivamente. Tuttavia, le linee guida ACC/AHA non forniscono alcuna prova scientifica che documenti né l'equivalenza tra queste soglie di ABPM e i valori di cut-off 130/80 mmHg per OBPM né il potenziale miglioramento del tempo di sopravvivenza libera da eventi CVD del proposto controllo più intensivo di PA ambulatoriale.
Tutti i risultati sopra descritti, inclusi i risultati principali degli studi MAPEC e Hygia relativi al maggior valore prognostico dell'ABPM rispetto all'OBPM, derivano da studi prospettici osservazionali che documentano costantemente che la pressione arteriosa terapeutica si rivolge a individui ipertesi, cioè persone ad aumentato rischio di CVD , dovrebbe essere stabilito in termini di corretto controllo della pressione arteriosa durante il sonno. Ad oggi, nessuno studio prospettico randomizzato ha mai valutato quale dovrebbe essere l'obiettivo terapeutico adeguato dell'ABPM per la riduzione più efficace del rischio di CVD. Di conseguenza, lo studio Tratamiento de Hipertensión Arterial Durante el Sueño (THADEUS, ovvero il trattamento dell'ipertensione durante il sonno) è stato progettato per valutare in modo prospettico se il "controllo intensivo" della SBP durante il sonno sia la media proposta dalle nuove linee guida ACC/AHA (
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Ramon C Hermida, PhD
- Numero di telefono: 34986812148
- Email: rhermida@uvigo.es
Backup dei contatti dello studio
- Nome: José R Fernández, PhD
- Numero di telefono: 34986812146
- Email: jramon.fernandez@uvigo.es
Luoghi di studio
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Orense, Spagna, 32005
- Reclutamento
- Complexo Hospitalario Universitario de Ourense
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Contatto:
- Alfonso Otero, MD, PhD
- Numero di telefono: 34988385625
- Email: Alfonso.Otero.Gonzalez@sergas.es
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Contatto:
- Alfonso Otero, MD, PhD
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Pontevedra
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La Estrada, Pontevedra, Spagna, 26680
- Reclutamento
- CS A Estrada
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Contatto:
- Juan J Sánchez Castro, MD
- Numero di telefono: 34986573459
- Email: juanjose.sanchez.castro@sergas.es
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Contatto:
- Juan J Sanchez Castro, MD
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Contatto:
- Mariana Carbon, MD
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Contatto:
- Maria C Garcia, MD
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Contatto:
- Francisco Romero, MD
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Contatto:
- Maria P Brea
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Nigrán, Pontevedra, Spagna, 36340
- Reclutamento
- CS Panxón
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Contatto:
- Jose L Salgado, MD
- Numero di telefono: 34986368615
- Email: joseluis.salgado.conde@sergas.es
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Contatto:
- Jose L Salgado, MD
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Contatto:
- Esperanza Parrado
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Contatto:
- Alfredo Pereira
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Vigo, Pontevedra, Spagna, 36216
- Reclutamento
- CS Teis
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Contatto:
- Pedro A Callejas, MD
- Numero di telefono: 34986374229
- Email: PedroAntonio.Callejas.Cabanillas@sergas.es
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Contatto:
- Pedro A Callejas, MD
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Vigo, Pontevedra, Spagna, 36205
- Reclutamento
- Centro de Salud de A Doblada
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Contatto:
- María T Ríos, MD, PhD
- Numero di telefono: 34986275121
- Email: rios.rey@mundo-r.com
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Contatto:
- María T Ríos, MD, PhD
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Vigo, Pontevedra, Spagna, 36214
- Reclutamento
- Centro de Salud de Bembrive
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Contatto:
- Juan J Crespo Sabarís, MD, PhD
- Numero di telefono: 34986424636
- Email: juanjose.crespo.sabaris@sergas.es
-
Contatto:
- Juan J Crespo Sabaría, MD, PhD
-
Vigo, Pontevedra, Spagna, 36214
- Reclutamento
- Centro de Salud de Sardoma
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Contatto:
- Manuel Domínguez-Sardiña, MD, PhD
- Numero di telefono: 34986416324
- Email: manuel.dominguez.sardina@sergas.es
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Contatto:
- Manuel Domínguez, MD, PhD
-
Vigo, Pontevedra, Spagna, 36310
- Reclutamento
- Bioengineering & Chronobilogy Labs., University of Vigo
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Contatto:
- Ramon C Hermida, PhD
- Numero di telefono: 34986812148
- Email: rhermida@uvigo.es
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Contatto:
- Ramon C Hermida, PhD
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Contatto:
- Artemio Mojon, PhD
-
Contatto:
- Jose R Fernandez, PhD
-
Contatto:
- Maria J Fontao, PhD
-
Vilagarcía De Arousa, Pontevedra, Spagna, 36600
- Reclutamento
- CS San Roque
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Contatto:
- Envira Sineiro, MD
- Numero di telefono: 34986507448
- Email: Elvira.Sineiro.Galinanes@sergas.es
-
Contatto:
- Elvira Sineiro, MD
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Contatto:
- Margarita Alvariño
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Contatto:
- Luis M Fontenla
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Contatto:
- Margarita Fraga, MD
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Contatto:
- Barbara Llovo
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Contatto:
- Rita Martinez
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Contatto:
- Santiago Santidrian, MD
-
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Uomini e donne di età ≥18 anni.
- Tutti i partecipanti devono: (i) avere alla randomizzazione ipertensione durante il sonno secondo le attuali linee guida ESH/ESC, cioè, SBP durante il sonno medio ≥120 mmHg;1 (ii) aderire a una routine di attività diurna e sonno notturno; e (iii) fornire il proprio consenso informato scritto a partecipare allo studio.
Criteri di esclusione:
- Gravidanza.
- Storia di abuso di droghe/alcool negli ultimi due anni.
- Lavoro notturno/a turni.
- Storia precedente di una malattia autoimmune sistemica o AIDS.
- Evidenza di una forma secondaria di ipertensione, inclusa coartazione dell'aorta, iperaldosteronismo, stenosi dell'arteria renale o feocromocitoma
- Disturbi cardiovascolari (angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca, aritmia potenzialmente letale, fibrillazione atriale, insufficienza renale e retinopatia di grado III-IV). I precedenti eventi CVD non saranno esclusi se vengono mantenute le attività fisiche e lavorative complete.
- Qualsiasi condizione chirurgica o medica che potrebbe alterare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di qualsiasi farmaco o, a discrezione dello sperimentatore, potrebbe esporre il soggetto a un rischio maggiore a causa della sua partecipazione allo studio o potrebbe impedire al soggetto di ottemperare ai requisiti dello studio o di completare il periodo di prova.
- Storia di tumori maligni inclusi leucemia e linfoma (ma non cancro della pelle a cellule basali) o qualsiasi altra malattia grave e pericolosa per la vita negli ultimi cinque anni.
- Incapacità di comunicare e rispettare tutti i requisiti di studio.
- Intolleranza all'ABPM.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Comparatore attivo: Controllo intensivo della SBP durante il sonno
Per ridurre il SBP addormentato significa fino a un obiettivo
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Per ridurre la PAS durante il sonno, la media determinata dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa per 48 ore fino al target assegnato in modo casuale mediante l'intensificazione del trattamento dell'ipertensione quando necessario
|
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Comparatore attivo: Controllo convenzionale della SBP durante il sonno
Per ridurre il SBP addormentato significa fino a un obiettivo
|
Per ridurre la PAS durante il sonno, la media determinata dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa per 48 ore fino al target assegnato in modo casuale mediante l'intensificazione del trattamento dell'ipertensione quando necessario
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Eventi vascolari
Lasso di tempo: Follow-up mediano di 5 anni
|
Tasso di eventi cardiovascolari e ictus
|
Follow-up mediano di 5 anni
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Diabete di tipo 2 di nuova insorgenza
Lasso di tempo: Follow-up mediano di 5 anni
|
Sviluppo del diabete di tipo 2
|
Follow-up mediano di 5 anni
|
|
CKD di nuova insorgenza
Lasso di tempo: Follow-up mediano di 5 anni
|
Sviluppo della malattia renale cronica
|
Follow-up mediano di 5 anni
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Eventi coronarici
Lasso di tempo: Follow-up mediano di 5 anni
|
Tasso di eventi coronarici registrati durante il follow-up
|
Follow-up mediano di 5 anni
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Eventi cardiaci
Lasso di tempo: Follow-up mediano di 5 anni
|
Tasso di eventi cardiaci registrati durante il follow-up
|
Follow-up mediano di 5 anni
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Ramon C Hermida, PhD, University of Vigo
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- THADEUS
- 2017-001410-28 (Numero EudraCT)
- 2017/470 (Identificatore di registro: State Committee of Ethics in Investigation of Galicia)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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