Behandeling van hypertensie tijdens de slaap (THADEUS)

1. ACHTERGROND EN RATIONALE VAN HET ONDERZOEK.

1.1. Klinische en ambulante bloeddruk voor de diagnose van hypertensie.

De diagnose van hypertensie en alle klinische beslissingen met betrekking tot de behandeling ervan zijn tegenwoordig nog steeds voornamelijk gebaseerd op een beperkt aantal bloeddrukmetingen (BP) overdag op kantoor, verkregen in de kliniek, af en toe aangevuld met zelfbeoordelingen thuis en tijdens het wakker worden. het werk. Die toevallige tijd-niet-gespecificeerde OBPM negeren de grotendeels voorspelbare circadiane variatie in BP. Verschillende circadiane ritmen kunnen ook een significante invloed hebben op de farmacokinetiek en farmacodynamiek, zowel gunstige als nadelige effecten, van hypertensiemedicatie, zoals uitgebreid gedocumenteerd. Het belangrijkste is dat talrijke uitkomstonderzoeken en gepubliceerde meta-analyses de correlatie onderbouwen tussen het bloeddrukniveau en het risico op schade aan doelorganen en cardiovasculaire aandoeningen (HVZ) is veel sterker voor parameters die zijn afgeleid van 24 uur per dag ambulante bloeddrukbewaking (ABPM) dan het is voor waarden die zijn afgeleid van traditionele OBPM overdag. ABPM is een diagnostisch hulpmiddel met als bijkomend voordeel dat het een grondige beschrijving en kwantificering van alle aspecten van de 24-uurs bloeddrukvariatie mogelijk maakt.

Op basis van dit substantiële en onbetwistbare bewijs stellen verschillende internationale richtlijnen nu ambulante metingen voor als een vereiste om de kantoordiagnose van hypertensie bij volwassenen te bevestigen. Integendeel, andere richtlijnen, ondanks het erkennen van een grotere prognostische waarde van ABPM dan OBPM, adviseerden nog steeds het gebruik van de latere voor de diagnose van hypertensie om "historische redenen" die niet gerechtvaardigd waren in het licht van het huidige beschikbare wetenschappelijke bewijs.

1.2. In slaap BP betekent als een onafhankelijke prognostische marker van CVD-risico.

Specifieke kenmerken van het ABPM-bepaalde 24-uurs BP-patroon zijn onderzocht als biomarkers of bemiddelaars van doelweefselbeschadiging en triggers van en risicofactoren voor CVD-gebeurtenissen - angina pectoris, myocardinfarct, hartstilstand, plotselinge hartdood, longembolie - en cerebrovasculaire gebeurtenissen - ischemische en hemorragische beroerte. Talrijke studies onderbouwen consistent een sterk verband tussen het abnormale fysiologische kenmerk van afgestompte slaap-tijd relatieve BP-daling (niet-dipper/stijger BP-patroon) en verhoogde incidentie van fatale en niet-fatale CVD-events, niet alleen bij hypertensieve personen, maar ook bij normotensieve individuen.27 Bovendien tonen verschillende onafhankelijke prospectieve onderzoeken aan dat CVD-gebeurtenissen beter worden voorspeld door slapende dan wakkere of 24-uurs BP-middelen.

Over het algemeen tonen dergelijke prospectieve ABPM-onderzoeken aan dat verhoogde bloeddruk tijdens de slaap een significante risicofactor voor hart- en vaatziekten vormt, onafhankelijk van de OBPM overdag of ambulant wakker en 24-uurs BP-gemiddelden. Desalniettemin berusten alle eerdere onderzoeken die de verdienste van ABPM voor het voorspellen van CVD-risico's behandelden, met uitzondering van de hieronder besproken Monitorización Ambulatoria para Predicción de Eventos Cardiovasculares-studie (MAPEC, d.w.z. Ambulante bloeddrukmonitoring voor de voorspelling van cardiovasculaire gebeurtenissen) op slechts één enkele, laag- reproduceerbare studie-inclusie baseline 24-uurs ABPM-beoordeling per deelnemer. Gebrek aan systematische en meervoudige ABPM-evaluaties van deelnemers in de loop van de tijd in alle eerder gerapporteerde langetermijn-follow-upstudies, behalve MAPEC, verhinderde de mogelijkheid om de potentiële vermindering van CVD-risico geassocieerd met wijziging van prognostische parameters door hypertensietherapie en/of levensstijl te onderzoeken veranderingen, d.w.z. verhoging van de slaap-tijd relatieve BP-daling in de richting van het meer normale dipper-patroon of, meer specifiek, verlaging van het slapende BP-gemiddelde. Het opnemen van periodieke (minstens jaarlijkse) ABPM-onderzoeken van deelnemers tijdens de follow-up, zoals in het MAPEC-onderzoek, stelt duidelijk vast dat: (i) kenmerken van het 24-uurs BP-patroon in de loop van de tijd veranderen; en (ii) therapeutische verlaging van het slaap-bloeddrukgemiddelde en verhoging van de slaap-tijd relatieve BP-daling naar normale dips verminderen niet alleen het risico op hart- en vaatziekten, maar ook de progressie naar nieuw ontstane diabetes type 2 en chronische nierziekte (CKD).

Potentiële vermindering van CVD-risico door wijziging van prognostische ABPM-parameters door een in de tijd gespecificeerde hypertensie-behandelingsstrategie is tot nu toe alleen onderzocht in de MAPEC-studie. Cox-regressie-overlevingsanalyse van elke potentiële prognostische BP-parameter die afzonderlijk wordt geanalyseerd, geeft aan dat de hazard ratio (HR) van totale CVD-gebeurtenissen groter is met een progressief hoger slaaptijd-SBP-gemiddelde en een lagere slaaptijd relatieve SBP-daling, d.w.z. meer non-dipper/stijger BP-patronen. Bovendien blijkt uit een gezamenlijke analyse van de meerdere BP-parameters die mogelijk kunnen bijdragen aan het risico op hart- en vaatziekten dat OBPM niet onafhankelijk de morbiditeit en mortaliteit van hart- en vaatziekten voorspelt wanneer het uitkomstenmodel wordt aangepast door het slapende BP-gemiddelde (HR=1,44, 95% BI [1,30-1,60], P

1.3. In slaap BP betekent als een therapeutisch doelwit voor verlaging van het risico op hart- en vaatziekten.

Gegevens uit de MAPEC-studie, waarin deelnemers herhaaldelijk werden beoordeeld door middel van periodieke 48-uurs ABPM, maakten ook een prospectieve evaluatie mogelijk van de impact van veranderingen in OBPM en ABPM tijdens follow-up op CVD-risico. Progressieve, door de behandeling geïnduceerde verlaging van de wakkere, slapende en 48-uurs BP-gemiddelden, maar niet de OBPM overdag, onthult, wanneer elke variabele afzonderlijk wordt geanalyseerd, een associatie met een significante vermindering van het risico op hart- en vaatziekten. Het belangrijkste is dat Cox-overlevingsanalyse met gezamenlijke opname van slapende en wakkere BP-middelen als potentiële voorspellers aangeeft dat progressieve verzwakking van slapende SBP-gemiddelde significant geassocieerd is met verminderd CVD-risico (gecorrigeerde HR=0,67 [0,55-0,81], P

Tot nu toe is, afgezien van MAPEC, de enige prospectieve studie waarin deelnemers periodiek door ABPM worden geëvalueerd, het Hygia Project, een onderzoeksnetwerk dat voornamelijk is ontworpen om het gebruik van ABPM in de eerstelijnszorg uit te breiden als een vereiste voor de diagnose van hypertensie, evaluatie van respons tot behandeling en geïndividualiseerde beoordeling van hart- en vaatziekten en andere risico's. Momenteel bestaat het Hygia-project uit 40 klinische locaties (eerstelijnszorgcentra) met 292 onderzoekers die goed zijn opgeleid in ABPM en alle studieprocedures. De studie was opgezet om in de routinematige klinische setting van de eerstelijnszorg, naast andere doelstellingen, de prognostische waarde te evalueren van meerdere ABPM-afgeleide parameters (voornamelijk BP in slaap gemiddelde en slaap-tijd relatieve BP-daling) met OBPM voor de voorspelling van CVD morbiditeit en mortaliteit. , nieuw ontstane diabetes en nieuw ontstane chronische nierziekte. De onderzoekers evalueerden tot nu toe prospectief 18.078 personen (9.769 mannen/8.309 vrouwen; 59,1 ± 14,3 [gemiddelde ± SD] jaar oud) met baseline ambulante bloeddruk variërend van normotensie tot hypertensie. Bij opname en bij geplande bezoeken (voornamelijk jaarlijks) tijdens de follow-up werd de ambulante bloeddruk gedurende 48 opeenvolgende uren geëvalueerd. Tijdens de huidige mediane follow-up van 5,1 jaar hadden 2.311 personen CVD-voorvallen, waaronder 1.209 met de primaire uitkomst (composiet van CVD-sterfte, myocardinfarct, coronaire revascularisatie, hartfalen en beroerte). Het SBP-gemiddelde in slaap was de meest significante prognostische marker van de primaire uitkomst (HR=1,29 [95%CI 1,22-1,35] per SD elevatie, P

Op basis van nieuw bewijs over de relatie tussen bereikte OBPM en het risico op HVZ morbiditeit en mortaliteit gedocumenteerd in de SPRINT-studie, hebben de recente richtlijnen uit 2017 van het American College of Cardiology (ACC) en de American Heart Association (AHA) lagere waarden van 130/80 mmHg voor SBP/DBP in de kliniek als nieuwe diagnostische drempels voor hypertensie en therapeutische doelen voor de behandeling van alle personen van ≥18 jaar ongeacht leeftijd, geslacht of bijkomende complicaties, waaronder de aanwezigheid van diabetes, CKD of voorgeschiedenis van CVD in het verleden evenement. Volgens deze richtlijnen zijn de nieuw voorgestelde ABPM-drempels voor de diagnose van hypertensie bij volwassenen respectievelijk 130/80 en 110/65 mmHg voor de wakkere en slapende SBP/DBP-middelen. De ACC/AHA-richtlijnen bieden echter geen enkel wetenschappelijk bewijs dat noch de gelijkwaardigheid tussen deze ABPM-drempels en de 130/80 mmHg-afkapwaarden voor OBPM documenteert, noch de potentieel verbeterde CVD-gebeurtenisvrije overlevingstijd van de voorgestelde intensievere controle van ambulante BP.

Alle hierboven beschreven resultaten, inclusief de belangrijkste bevindingen van de MAPEC- en Hygia-studies met betrekking tot de grotere prognostische waarde van ABPM dan OBPM, zijn afgeleid van observationele prospectieve studies die consequent documenteren dat therapeutische BP-doelen bij hypertensieve personen, d.w.z. personen met een verhoogd CVD-risico , moet worden vastgesteld in termen van een goede beheersing van slapende bloeddruk. Tot op heden heeft geen enkele prospectieve gerandomiseerde studie ooit geëvalueerd wat het adequate therapeutische ABPM-doel zou moeten zijn voor de meest effectieve vermindering van het risico op hart- en vaatziekten. Dienovereenkomstig is de Tratamiento de Hipertensión Arterial Durante el Sueño-studie (THADEUS, d.w.z. Behandeling van hypertensie tijdens de slaap) ontworpen om prospectief te evalueren of de "intensieve controle" van SBP in slaap gemiddeld is zoals voorgesteld door de nieuwe ACC/AHA-richtlijnen (