Léčba hypertenze během spánku (THADEUS)
Prospektivní, randomizovaná, otevřená klinická studie o účincích intenzivní versus konvenční kontroly ambulantně stanoveného průměru systolického krevního tlaku ve spánku na kardiovaskulární, metabolická a renální rizika
Na základě nových důkazů o vztahu mezi dosaženým měřením krevního tlaku (BP) v ordinaci (OBPM) a rizikem kardiovaskulárních onemocnění (CVD) morbiditou a mortalitou dokumentovaných ve studii SPRINT, nedávná doporučení American College of Cardiology z roku 2017 ( ACC) a American Heart Association (AHA) stanovily nižší hodnoty 130/80 mmHg pro klinický systolický TK (SBP)/diastolický TK (DBP) jako nové diagnostické prahy pro hypertenzi a terapeutické cíle pro léčbu všech jedinců ve věku ≥ 18 let. bez ohledu na věk, pohlaví nebo doprovodné komplikace včetně přítomnosti diabetu, chronického onemocnění ledvin (CKD) nebo anamnézy prodělané kardiovaskulární příhody. Podle těchto doporučení jsou nově navrhované prahové hodnoty pro ambulantní měření TK (ABPM) pro diagnostiku hypertenze u dospělých 130/80 a 110/65 mmHg pro střední hodnoty SBP/DBP v bdělém stavu a 110/65 mmHg. Pokyny ACC/AHA však neposkytují žádné vědecké důkazy, které by dokumentovaly ani ekvivalenci mezi těmito prahovými hodnotami ABPM a hraničními hodnotami 130/80 mmHg pro OBPM, ani potenciální vylepšenou dobu přežití bez CVD u navrhované intenzivnější kontroly ambulantní BP.
Výsledky získané z observačních prospektivních studií konzistentně dokumentují, že terapeutické cíle TK u hypertoniků, tj. osob se zvýšeným rizikem KVO, by měly být stanoveny ve smyslu řádné kontroly TK ve spánku. Dosud nebyla nikdy předtím hodnocena žádná prospektivní randomizovaná studie, která by měla být adekvátním terapeutickým cílem ABPM pro nejúčinnější snížení rizika KVO. V souladu s tím byla studie Tratamiento de Hipertensión Arterial Durante el Sueño (THADEUS, tj. Léčba hypertenze během spánku) navržena tak, aby prospektivně vyhodnotila, zda „intenzivní kontrola“ spánkového SBP je průměrem navrhovaným novými směrnicemi ACC/AHA (
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
1. VÝCHODISKA A ODŮVODNĚNÍ STUDIE.
1.1. Klinika a ambulantní krevní tlak pro diagnostiku hypertenze.
Diagnóza hypertenze a všechna klinická rozhodnutí týkající se její léčby jsou dnes stále převážně založena pouze na omezeném počtu měření krevního tlaku (TK) v ordinaci (OBPM) získaných na klinice, příležitostně doplněných o sebehodnocení při probuzení doma a práce. Tyto náhodné časově nespecifikované OBPM neberou v úvahu většinou předvídatelné cirkadiánní variace BP. Různé cirkadiánní rytmy mohou také významně ovlivnit farmakokinetiku a farmakodynamiku, a to jak příznivé, tak nepříznivé účinky léků na hypertenzi, jak bylo rozsáhle dokumentováno. Nejdůležitější je, že četné výsledky studií a publikované metaanalýzy dokazují, že korelace mezi hladinou TK a rizikem poškození cílových orgánů a kardiovaskulárních onemocnění (CVD) je mnohem silnější u parametrů odvozených z nepřetržitého ambulantního monitorování TK (ABPM) než u je to pro hodnoty odvozené z tradičního denního OBPM. ABPM je diagnostický nástroj s další výhodou, která umožňuje důkladný popis a kvantifikaci všech aspektů 24h variace TK.
Na základě těchto podstatných a nezpochybnitelných důkazů nyní několik mezinárodních doporučení navrhuje ambulantní měření jako požadavek k potvrzení diagnózy hypertenze v ordinaci u dospělých. Naopak, jiná doporučení, přestože uznávají větší prognostickou hodnotu ABPM než OBPM, stále doporučovaly použití pozdějších metod pro diagnostiku hypertenze z „historických důvodů“ neopodstatněných ve světle současných dostupných vědeckých důkazů.
1.2. Průměrný TK ve spánku jako nezávislý prognostický marker rizika KVO.
Specifické rysy 24h BP vzoru určeného ABPM byly zkoumány jako biomarkery nebo mediátory poranění cílové tkáně a spouštěče a rizikové faktory pro příhody KVO – angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční zástava, náhlá srdeční smrt, plicní embolie – a cévní mozkové příhody -- ischemická a hemoragická cévní mozková příhoda. Četné studie konzistentně prokazují silnou souvislost mezi abnormálním fyziologickým rysem relativního poklesu TK otupělým během spánku (vzor non-dipper/riser BP) a zvýšeným výskytem fatálních a nefatálních KVO, a to nejen u hypertoniků, ale také normotenzní jedinci.27 Kromě toho různé nezávislé prospektivní studie ukazují, že kardiovaskulární příhody lze lépe předvídat ve spánku než v bdělém stavu nebo průměry TK za 24 hodin.
Celkově takové prospektivní studie ABPM prokazují, že zvýšený TK v době spánku představuje významný rizikový faktor KVO, nezávislý na denním OBPM nebo ambulantním stavu a 24hodinovém průměru TK. Nicméně všechna předchozí šetření zabývající se přínosem ABPM pro predikci rizika KVO, kromě studie Monitorización Ambulatoria para Predicción de Eventos Cardiovasculares (MAPEC, tj. ambulantní monitorování krevního tlaku pro predikci kardiovaskulárních příhod), o které se pojednává níže, se spoléhala pouze na jednu, nízkou reprodukovatelné základní 24h hodnocení ABPM na účastníka. Nedostatek systematických a vícenásobných hodnocení ABPM účastníků v průběhu času ve všech dříve hlášených dlouhodobých následných studiích, s výjimkou MAPEC, vyloučil možnost prozkoumat potenciální snížení rizika KVO spojeného s úpravou prognostických parametrů léčbou hypertenze a/nebo životním stylem. změny, tj. buď zvýšení relativního poklesu TK v době spánku směrem k normálnějšímu vzoru dipper, nebo konkrétněji snížení střední hodnoty TK ve spánku. Začlenění periodických (alespoň ročních) studií ABPM účastníků během sledování, jako ve studii MAPEC, jasně prokazuje, že: (i) rysy 24hodinového vzoru BP se mění v průběhu času; a (ii) terapeutické snížení střední hodnoty BP ve spánku a zvýšení relativního poklesu BP v době spánku směrem k normálnímu poklesu snižuje nejen riziko CVD, ale také progresi směrem k nově vzniklému diabetu typu 2 a chronickému onemocnění ledvin (CKD).
Potenciální snížení rizika KVO prostřednictvím modifikace prognostických parametrů ABPM časově specifikovanou strategií léčby hypertenze bylo zatím zkoumáno pouze ve studii MAPEC. Coxova regresní analýza přežití každého potenciálního prognostického parametru BP analyzovaného jednotlivě ukazuje, že poměr rizik (HR) celkových příhod KVO je vyšší s progresivně vyšším průměrem SBP v době spánku a nižším relativním poklesem SBP v době spánku, tj. Vzorování BP. Společná analýza více parametrů TK potenciálně schopných přispívat k riziku KVO navíc zjistila, že OBPM nepředpovídá nezávisle morbiditu a mortalitu KVO, když je model výsledků upraven podle průměru TK ve spánku (HR=1,44, 95% CI [1,30-1,60], P
1.3. Průměrný krevní tlak ve spánku jako terapeutický cíl pro snížení rizika KVO.
Data ze studie MAPEC, ve které byli účastníci opakovaně hodnoceni periodickým 48h ABPM, rovněž umožnila prospektivní hodnocení dopadu změn OBPM a ABPM během sledování na riziko KVO. Progresivní léčbou navozené snížení průměrů TK v bdělém stavu, ve spánku a za 48 hodin, ale nikoli denní OBPM, když je každá proměnná analyzována individuálně, odhaluje souvislost s významným snížením rizika KVO. Nejdůležitější je, že Coxova analýza přežití se společným zahrnutím středních hodnot TK ve spánku a v bdělém stavu jako potenciálních prediktorů ukazuje, že progresivní útlum střední hodnoty SBP ve spánku je významně spojen se sníženým rizikem KVO (upravená HR=0,67 [0,55–0,81], P
Dosud je jedinou prospektivní studií, ve které jsou účastníci pravidelně hodnoceni ABPM, kromě MAPEC, Hygia Project, výzkumná síť primárně určená k rozšíření využití ABPM v primární péči jako požadavku na diagnostiku hypertenze, hodnocení odpovědi k léčbě a individualizovanému posouzení KVO a dalších rizik. V současné době se projekt Hygia skládá ze 40 klinických pracovišť (centra primární péče) zahrnujících 292 zkoušejících řádně vyškolených pro ABPM a všechny studijní postupy. Studie byla navržena tak, aby v běžném klinickém prostředí primární péče, kromě jiných cílů, vyhodnotila prognostickou hodnotu více parametrů odvozených od ABPM (hlavně průměrný TK ve spánku a relativní pokles TK v době spánku) s OBPM pro predikci morbidity a mortality KVO. , nově vzniklý diabetes a nově vzniklý CKD. Vyšetřovatelé dosud prospektivně hodnotili 18 078 jedinců (9 769 mužů/8 309 žen; 59,1 ± 14,3 [průměr ± SD] let věku) se základním ambulantním TK v rozmezí od normotenze po hypertenzi. Při zařazení a při plánovaných návštěvách (převážně ročně) během sledování byl ambulantní TK hodnocen po 48 po sobě jdoucích hodin. Během současného sledování s mediánem pacienta 5,1 roku mělo 2 311 jedinců KVO, včetně 1 209 s primárním výsledkem (kompozit úmrtí KVO, infarktu myokardu, koronární revaskularizace, srdečního selhání a cévní mozkové příhody). Průměrný SBP ve spánku byl nejvýznamnějším prognostickým markerem primárního výsledku (HR=1,29 [95%CI 1,22-1,35] na nadmořskou výšku SD, P
Na základě nových důkazů o vztahu mezi dosaženým OBPM a rizikem kardiovaskulární morbidity a mortality dokumentovaných ve studii SPRINT, nedávná doporučení Americké kardiologické fakulty (ACC) a Americké kardiologické asociace (AHA) z roku 2017 stanovila nižší hodnoty 130/80 mmHg pro klinické SBP/DBP jako nové diagnostické prahy pro hypertenzi a terapeutické cíle pro léčbu všech jedinců ve věku ≥18 let bez ohledu na věk, pohlaví nebo doprovodné komplikace včetně přítomnosti diabetu, CKD nebo anamnézy KVO v minulosti událost. Podle těchto doporučení jsou nově navrhované prahové hodnoty ABPM pro diagnózu hypertenze u dospělých 130/80 a 110/65 mmHg pro střední hodnoty SBP/DBP v bdělém stavu a ve spánku. Pokyny ACC/AHA však neposkytují žádné vědecké důkazy, které by dokumentovaly ani ekvivalenci mezi těmito prahovými hodnotami ABPM a hraničními hodnotami 130/80 mmHg pro OBPM, ani potenciální vylepšenou dobu přežití bez CVD u navrhované intenzivnější kontroly ambulantní BP.
Všechny výše popsané výsledky, včetně hlavních zjištění studií MAPEC a Hygia týkající se vyšší prognostické hodnoty ABPM než OBPM, jsou odvozeny z observačních prospektivních studií, které konzistentně dokumentují, že terapeutické cíle BP jsou u hypertoniků, tj. u osob se zvýšeným rizikem KVO. , by měla být stanovena z hlediska správné kontroly TK ve spánku. Dosud nebyla nikdy předtím hodnocena žádná prospektivní randomizovaná studie, která by měla být adekvátním terapeutickým cílem ABPM pro nejúčinnější snížení rizika KVO. V souladu s tím byla studie Tratamiento de Hipertensión Arterial Durante el Sueño (THADEUS, tj. Léčba hypertenze během spánku) navržena tak, aby prospektivně vyhodnotila, zda „intenzivní kontrola“ spánkového SBP je průměrem navrhovaným novými směrnicemi ACC/AHA (
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Ramon C Hermida, PhD
- Telefonní číslo: 34986812148
- E-mail: rhermida@uvigo.es
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: José R Fernández, PhD
- Telefonní číslo: 34986812146
- E-mail: jramon.fernandez@uvigo.es
Studijní místa
-
-
-
Orense, Španělsko, 32005
- Nábor
- Complexo Hospitalario Universitario de Ourense
-
Kontakt:
- Alfonso Otero, MD, PhD
- Telefonní číslo: 34988385625
- E-mail: Alfonso.Otero.Gonzalez@sergas.es
-
Kontakt:
- Alfonso Otero, MD, PhD
-
-
Pontevedra
-
La Estrada, Pontevedra, Španělsko, 26680
- Nábor
- CS A Estrada
-
Kontakt:
- Juan J Sánchez Castro, MD
- Telefonní číslo: 34986573459
- E-mail: juanjose.sanchez.castro@sergas.es
-
Kontakt:
- Juan J Sanchez Castro, MD
-
Kontakt:
- Mariana Carbon, MD
-
Kontakt:
- Maria C Garcia, MD
-
Kontakt:
- Francisco Romero, MD
-
Kontakt:
- Maria P Brea
-
Nigrán, Pontevedra, Španělsko, 36340
- Nábor
- CS Panxón
-
Kontakt:
- Jose L Salgado, MD
- Telefonní číslo: 34986368615
- E-mail: joseluis.salgado.conde@sergas.es
-
Kontakt:
- Jose L Salgado, MD
-
Kontakt:
- Esperanza Parrado
-
Kontakt:
- Alfredo Pereira
-
Vigo, Pontevedra, Španělsko, 36216
- Nábor
- CS Teis
-
Kontakt:
- Pedro A Callejas, MD
- Telefonní číslo: 34986374229
- E-mail: PedroAntonio.Callejas.Cabanillas@sergas.es
-
Kontakt:
- Pedro A Callejas, MD
-
Vigo, Pontevedra, Španělsko, 36205
- Nábor
- Centro de Salud de A Doblada
-
Kontakt:
- María T Ríos, MD, PhD
- Telefonní číslo: 34986275121
- E-mail: rios.rey@mundo-r.com
-
Kontakt:
- María T Ríos, MD, PhD
-
Vigo, Pontevedra, Španělsko, 36214
- Nábor
- Centro de Salud de Bembrive
-
Kontakt:
- Juan J Crespo Sabarís, MD, PhD
- Telefonní číslo: 34986424636
- E-mail: juanjose.crespo.sabaris@sergas.es
-
Kontakt:
- Juan J Crespo Sabaría, MD, PhD
-
Vigo, Pontevedra, Španělsko, 36214
- Nábor
- Centro de Salud de Sardoma
-
Kontakt:
- Manuel Domínguez-Sardiña, MD, PhD
- Telefonní číslo: 34986416324
- E-mail: manuel.dominguez.sardina@sergas.es
-
Kontakt:
- Manuel Domínguez, MD, PhD
-
Vigo, Pontevedra, Španělsko, 36310
- Nábor
- Bioengineering & Chronobilogy Labs., University of Vigo
-
Kontakt:
- Ramon C Hermida, PhD
- Telefonní číslo: 34986812148
- E-mail: rhermida@uvigo.es
-
Kontakt:
- Ramon C Hermida, PhD
-
Kontakt:
- Artemio Mojon, PhD
-
Kontakt:
- Jose R Fernandez, PhD
-
Kontakt:
- Maria J Fontao, PhD
-
Vilagarcía De Arousa, Pontevedra, Španělsko, 36600
- Nábor
- CS San Roque
-
Kontakt:
- Envira Sineiro, MD
- Telefonní číslo: 34986507448
- E-mail: Elvira.Sineiro.Galinanes@sergas.es
-
Kontakt:
- Elvira Sineiro, MD
-
Kontakt:
- Margarita Alvariño
-
Kontakt:
- Luis M Fontenla
-
Kontakt:
- Margarita Fraga, MD
-
Kontakt:
- Barbara Llovo
-
Kontakt:
- Rita Martinez
-
Kontakt:
- Santiago Santidrian, MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
- Všichni účastníci musí: (i) mít při randomizaci hypertenzi v době spánku podle aktuálních směrnic ESH/ESC, tj. průměrný SBP ve spánku ≥120 mmHg;1 (ii) dodržovat rutinu denní aktivity a nočního spánku; a (iii) poskytnout svůj písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.
Kritéria vyloučení:
- Těhotenství.
- Anamnéza zneužívání drog/alkoholu v posledních dvou letech.
- Zaměstnání na noční/směnný provoz.
- Předchozí anamnéza systémového autoimunitního onemocnění nebo AIDS.
- Důkaz sekundární formy hypertenze, včetně koarktace aorty, hyperaldosteronismu, stenózy renální arterie nebo feochromocytomu
- Poruchy KVO (nestabilní angina pectoris, srdeční selhání, život ohrožující arytmie, fibrilace síní, selhání ledvin a retinopatie III-IV stupně). Předchozí události KVO nebudou vylučující, pokud budou zachovány plné fyzické a pracovní aktivity.
- Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování jakéhokoli léku, nebo podle uvážení zkoušejícího může vystavit subjekt vyššímu riziku jeho/její účasti ve studii, nebo je pravděpodobné, že bránit subjektu ve splnění požadavků studia nebo absolvování zkušební doby.
- Maligní onemocnění v anamnéze včetně leukémie a lymfomu (nikoli však bazocelulární karcinom kůže) nebo jakékoli jiné závažné, život ohrožující onemocnění během posledních pěti let.
- Neschopnost komunikovat a dodržovat všechny studijní požadavky.
- Nesnášenlivost ABPM.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Intenzivní kontrola SBP ve spánku
Snížit spící SBP znamená až do cíle
|
Snížit průměrný SBP ve spánku stanovený 48hodinovým ambulantním monitorováním krevního tlaku až do náhodně přiděleného cíle intenzifikací léčby hypertenze v případě potřeby
|
|
Aktivní komparátor: Konvenční uspávací řízení SBP
Snížit spící SBP znamená až do cíle
|
Snížit průměrný SBP ve spánku stanovený 48hodinovým ambulantním monitorováním krevního tlaku až do náhodně přiděleného cíle intenzifikací léčby hypertenze v případě potřeby
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Cévní události
Časové okno: Medián sledování 5 let
|
Četnost kardiovaskulárních příhod a mrtvice
|
Medián sledování 5 let
|
|
Nově vzniklý diabetes typu 2
Časové okno: Medián sledování 5 let
|
Vývoj diabetu 2. typu
|
Medián sledování 5 let
|
|
Nově vzniklé CKD
Časové okno: Medián sledování 5 let
|
Rozvoj chronického onemocnění ledvin
|
Medián sledování 5 let
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Koronární příhody
Časové okno: Medián sledování 5 let
|
Míra koronárních příhod zaznamenaných během sledování
|
Medián sledování 5 let
|
|
Srdeční příhody
Časové okno: Medián sledování 5 let
|
Frekvence srdečních příhod registrovaných během sledování
|
Medián sledování 5 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Ramon C Hermida, PhD, University of Vigo
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- THADEUS
- 2017-001410-28 (Číslo EudraCT)
- 2017/470 (Identifikátor registru: State Committee of Ethics in Investigation of Galicia)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .