Tratamento da Hipertensão Durante o Sono (THADEUS)
Um ensaio clínico prospectivo, randomizado e aberto sobre os efeitos do controle intensivo versus convencional da média da pressão arterial sistólica durante o sono determinada ambulatorialmente sobre os riscos de doenças cardiovasculares, metabólicas e renais
Com base em novas evidências sobre a relação entre as medidas de pressão arterial (PA) obtidas no consultório (OBPM) e o risco de morbidade e mortalidade por doenças cardiovasculares (DCV) documentadas no estudo SPRINT, as recentes diretrizes de 2017 do American College of Cardiology ( ACC) e a American Heart Association (AHA) estabeleceram valores inferiores de 130/80 mmHg para PA sistólica (PAS)/PA diastólica (PAD) clínica como novos limiares diagnósticos para hipertensão e alvos terapêuticos para o tratamento de todos os indivíduos com idade ≥18 anos independentemente da idade, sexo ou complicações concomitantes, incluindo presença de diabetes, doença renal crônica (DRC) ou história de evento cardiovascular anterior. De acordo com essas diretrizes, os novos limiares propostos para a medida ambulatorial da PA (MAPA) para o diagnóstico de hipertensão em adultos são 130/80 e 110/65 mmHg para as médias de PAS/PAD em vigília e sono, respectivamente. No entanto, as diretrizes ACC/AHA não fornecem nenhuma evidência científica documentando nem a equivalência entre esses limiares de MAPA e os valores de corte de 130/80 mmHg para OBPM, nem o potencial melhorado tempo de sobrevida livre de eventos cardiovasculares do controle mais intensivo proposto de PA ambulatorial.
Os resultados derivados de estudos prospectivos observacionais documentam consistentemente que os alvos terapêuticos da PA em indivíduos hipertensos, ou seja, pessoas com maior risco de DCV, devem ser estabelecidos em termos de controle adequado da PA durante o sono. Até o momento, nenhum estudo prospectivo randomizado avaliou qual deve ser o alvo terapêutico adequado da MAPA para a redução mais eficaz do risco de DCV. Nesse sentido, o estudo Tratamiento de Hipertensión Arterial Durante el Sueño (THADEUS, ou seja, Tratamento da Hipertensão Durante o Sono) foi concebido para avaliar prospectivamente se o "controle intensivo" da média da PAS durante o sono proposto pelas novas diretrizes da ACC/AHA (
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
1. ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO.
1.1. Pressão arterial clínica e ambulatorial para o diagnóstico de hipertensão.
O diagnóstico de hipertensão e todas as decisões clínicas relativas ao seu tratamento hoje ainda se baseiam principalmente em um número limitado de medições diurnas da pressão arterial (PA) obtidas na clínica, ocasionalmente complementadas por autoavaliações ao acordar em casa e trabalhar. Esses OBPM casuais não especificados no tempo desconsideram a variação circadiana mais previsível na PA. Vários ritmos circadianos também podem afetar significativamente a farmacocinética e a farmacodinâmica, tanto os efeitos benéficos quanto os adversos, dos medicamentos para hipertensão, conforme amplamente documentado. Mais importante, numerosos estudos de resultados e meta-análises publicadas substanciam a correlação entre o nível de PA e o risco de lesão de órgão-alvo e eventos de doença cardiovascular (DCV) é muito mais forte para parâmetros derivados de monitoramento ambulatorial de PA 24 horas por dia (MAPA) do que é para valores derivados do OBPM diurno tradicional. A MAPA é uma ferramenta diagnóstica com a vantagem adicional de permitir descrição e quantificação completas de todos os aspectos da variação da PA em 24 horas.
Com base nessas evidências substanciais e indiscutíveis, várias diretrizes internacionais já propõem medidas ambulatoriais como requisito para confirmar o diagnóstico ambulatorial de hipertensão em adultos. Ao contrário, outras diretrizes, apesar de reconhecerem maior valor prognóstico da MAPA do que da OBPM, ainda recomendavam o uso desta última para o diagnóstico de hipertensão por "razões históricas" injustificadas à luz das evidências científicas atualmente disponíveis.
1.2. Média da PA durante o sono como marcador prognóstico independente de risco de DCV.
As características específicas do padrão de PA de 24h determinado pela MAPA foram exploradas como biomarcadores ou mediadores de lesão do tecido-alvo e desencadeadores e fatores de risco para eventos cardiovasculares - angina de peito, infarto do miocárdio, parada cardíaca, morte súbita cardíaca, embolia pulmonar - e eventos cerebrovasculares -- acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico. Numerosos estudos substanciam consistentemente uma forte associação entre a característica fisiológica anormal do declínio acentuado da PA relativa durante o sono (padrão de PA sem queda/aumento) e o aumento da incidência de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, não apenas em pessoas hipertensas, mas também em indivíduos normotensos.27 Além disso, vários estudos prospectivos independentes demonstram que os eventos cardiovasculares são melhor previstos pelos meios adormecidos do que acordados ou pela PA de 24 horas.
No geral, esses estudos prospectivos de MAPA demonstram que a PA elevada durante o sono constitui um fator de risco cardiovascular significativo, independente da OBPM diurna ou ambulatorial e média da PA de 24 horas. No entanto, todas as investigações anteriores abordando o mérito da MAPA para prever o risco de DCV, exceto o estudo Monitorización Ambulatoria para Predicción de Eventos Cardiovasculares (MAPEC, i.e., Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial para Predição de Eventos Cardiovasculares) discutido abaixo baseou-se em apenas um único, de baixo linha de base reprodutível da inclusão no estudo avaliação MAPA de 24 horas por participante. A falta de avaliações sistemáticas e múltiplas de MAPA dos participantes ao longo do tempo em todos os estudos de acompanhamento de longo prazo relatados anteriormente, exceto MAPEC, impediu a oportunidade de explorar a redução potencial no risco de DCV associada à modificação dos parâmetros prognósticos pela terapia de hipertensão e/ou estilo de vida alterações, ou seja, aumento do declínio da PA relativa durante o sono em direção ao padrão de mergulho mais normal ou, mais especificamente, redução da média da PA durante o sono. A incorporação de estudos MAPA periódicos (pelo menos anuais) dos participantes durante o acompanhamento, como no estudo MAPEC, estabelece claramente que: (i) as características do padrão da PA de 24h mudam ao longo do tempo; e (ii) a redução terapêutica da PA média durante o sono e o aumento do declínio da PA relativa ao tempo de sono em direção ao descenso normal diminuem não apenas o risco de DCV, mas também a progressão para diabetes tipo 2 de início recente e doença renal crônica (DRC).
A redução potencial do risco de DCV por meio da modificação dos parâmetros prognósticos da MAPA por uma estratégia de tratamento da hipertensão com tempo especificado foi até agora investigada apenas no estudo MAPEC. A análise de sobrevivência de regressão de Cox de cada parâmetro prognóstico potencial da PA analisado individualmente indica que a taxa de risco (HR) do total de eventos CVD é maior com média PAS progressivamente mais alta no tempo de sono e menor declínio relativo da PAS no tempo de sono, ou seja, mais non-dipper/riser Padronização da PA. Além disso, a análise conjunta dos múltiplos parâmetros de PA potencialmente capazes de contribuir para o risco de DCV descobre que a OBPM não prediz independentemente a morbidade e a mortalidade por DCV quando o modelo de resultados é ajustado pela média da PA durante o sono (HR=1,44, IC 95% [1,30-1,60], P
1.3. Média da PA durante o sono como alvo terapêutico para redução do risco de DCV.
Os dados do estudo MAPEC, no qual os participantes foram avaliados repetidamente por MAPA periódica de 48 horas, também permitiram avaliar prospectivamente o impacto das mudanças na OBPM e MAPA durante o acompanhamento sobre o risco de DCV. A redução progressiva induzida pelo tratamento das médias de vigília, sono e PA de 48h, mas não da OBPM diurna, quando cada variável é analisada individualmente, revela associação com redução significativa do risco de DCV. Mais importante ainda, a análise de sobrevida de Cox com inclusão conjunta das médias de PA durante o sono e vigília como preditores potenciais indica que a atenuação progressiva da média da PAS durante o sono está significativamente associada à diminuição do risco de DCV (HR ajustado = 0,67 [0,55-0,81], P
Até o momento, além do MAPEC, o único estudo prospectivo em que os participantes são avaliados periodicamente pela MAPA é o Projeto Hygia, uma rede de pesquisa concebida principalmente para ampliar o uso da MAPA na atenção primária como requisito para o diagnóstico de hipertensão, avaliação de resposta ao tratamento e avaliação individualizada de DCV e outros riscos. Atualmente, o Projeto Hygia é composto por 40 centros clínicos (centros de atenção primária) envolvendo 292 investigadores devidamente treinados para MAPA e todos os procedimentos do estudo. O estudo foi desenhado para avaliar no cenário clínico de rotina da atenção primária, entre outros objetivos, o valor prognóstico de múltiplos parâmetros derivados da MAPA (principalmente PA média durante o sono e declínio relativo da PA durante o sono) com OBPM para a previsão de morbidade e mortalidade por DCV , diabetes de início recente e DRC de início recente. Até agora, os investigadores avaliaram prospectivamente 18.078 indivíduos (9.769 homens/8.309 mulheres; 59,1±14,3 [média ± DP] anos de idade) com PA ambulatorial basal variando de normotensão a hipertensão. Na inclusão e em consultas agendadas (principalmente anualmente) durante o acompanhamento, a PA ambulatorial foi avaliada por 48 horas consecutivas. Durante o atual acompanhamento médio de pacientes de 5,1 anos, 2.311 indivíduos tiveram eventos de DCV, incluindo 1.209 experimentando o desfecho primário (composto de morte por DCV, infarto do miocárdio, revascularização coronária, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral). A média da PAS adormecida foi o marcador prognóstico mais significativo do desfecho primário (HR=1,29 [IC95% 1,22-1,35] por elevação SD, P
Com base em novas evidências sobre a relação entre o OBPM alcançado e o risco de morbidade e mortalidade por DCV documentado no estudo SPRINT, as recentes diretrizes de 2017 do American College of Cardiology (ACC) e da American Heart Association (AHA) estabeleceram valores de 130/80 mmHg para PAS/PAD clínica como novos limites diagnósticos para hipertensão e alvos terapêuticos para tratamento de todos os indivíduos com idade ≥18 anos, independentemente de idade, sexo ou complicações concomitantes, incluindo presença de diabetes, DRC ou história de DCV pregressa evento. De acordo com essas diretrizes, os novos limiares de MAPA propostos para o diagnóstico de hipertensão em adultos são 130/80 e 110/65 mmHg para as médias de PAS/PAD em vigília e sono, respectivamente. No entanto, as diretrizes ACC/AHA não fornecem nenhuma evidência científica documentando nem a equivalência entre esses limiares de MAPA e os valores de corte de 130/80 mmHg para OBPM, nem o potencial melhorado tempo de sobrevida livre de eventos cardiovasculares do controle mais intensivo proposto de PA ambulatorial.
Todos os resultados descritos acima, incluindo os principais achados dos estudos MAPEC e Hygia relativos ao maior valor prognóstico da MAPA do que da OBPM, são derivados de estudos prospectivos observacionais que documentam consistentemente que os alvos terapêuticos da PA em indivíduos hipertensos, ou seja, pessoas com risco aumentado de DCV , deve ser estabelecido em termos de controle adequado da PA durante o sono. Até o momento, nenhum estudo prospectivo randomizado avaliou qual deve ser o alvo terapêutico adequado da MAPA para a redução mais eficaz do risco de DCV. Nesse sentido, o estudo Tratamiento de Hipertensión Arterial Durante el Sueño (THADEUS, ou seja, Tratamento da Hipertensão Durante o Sono) foi concebido para avaliar prospectivamente se o "controle intensivo" da média da PAS durante o sono proposto pelas novas diretrizes da ACC/AHA (
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Ramon C Hermida, PhD
- Número de telefone: 34986812148
- E-mail: rhermida@uvigo.es
Estude backup de contato
- Nome: José R Fernández, PhD
- Número de telefone: 34986812146
- E-mail: jramon.fernandez@uvigo.es
Locais de estudo
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Orense, Espanha, 32005
- Recrutamento
- Complexo Hospitalario Universitario de Ourense
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Contato:
- Alfonso Otero, MD, PhD
- Número de telefone: 34988385625
- E-mail: Alfonso.Otero.Gonzalez@sergas.es
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Contato:
- Alfonso Otero, MD, PhD
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Pontevedra
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La Estrada, Pontevedra, Espanha, 26680
- Recrutamento
- CS A Estrada
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Contato:
- Juan J Sánchez Castro, MD
- Número de telefone: 34986573459
- E-mail: juanjose.sanchez.castro@sergas.es
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Contato:
- Juan J Sanchez Castro, MD
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Contato:
- Mariana Carbon, MD
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Contato:
- Maria C Garcia, MD
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Contato:
- Francisco Romero, MD
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Contato:
- Maria P Brea
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Nigrán, Pontevedra, Espanha, 36340
- Recrutamento
- CS Panxón
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Contato:
- Jose L Salgado, MD
- Número de telefone: 34986368615
- E-mail: joseluis.salgado.conde@sergas.es
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Contato:
- Jose L Salgado, MD
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Contato:
- Esperanza Parrado
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Contato:
- Alfredo Pereira
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Vigo, Pontevedra, Espanha, 36216
- Recrutamento
- CS Teis
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Contato:
- Pedro A Callejas, MD
- Número de telefone: 34986374229
- E-mail: PedroAntonio.Callejas.Cabanillas@sergas.es
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Contato:
- Pedro A Callejas, MD
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Vigo, Pontevedra, Espanha, 36205
- Recrutamento
- Centro de Salud de A Doblada
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Contato:
- María T Ríos, MD, PhD
- Número de telefone: 34986275121
- E-mail: rios.rey@mundo-r.com
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Contato:
- María T Ríos, MD, PhD
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Vigo, Pontevedra, Espanha, 36214
- Recrutamento
- Centro de Salud de Bembrive
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Contato:
- Juan J Crespo Sabarís, MD, PhD
- Número de telefone: 34986424636
- E-mail: juanjose.crespo.sabaris@sergas.es
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Contato:
- Juan J Crespo Sabaría, MD, PhD
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Vigo, Pontevedra, Espanha, 36214
- Recrutamento
- Centro de Salud de Sardoma
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Contato:
- Manuel Domínguez-Sardiña, MD, PhD
- Número de telefone: 34986416324
- E-mail: manuel.dominguez.sardina@sergas.es
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Contato:
- Manuel Domínguez, MD, PhD
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Vigo, Pontevedra, Espanha, 36310
- Recrutamento
- Bioengineering & Chronobilogy Labs., University of Vigo
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Contato:
- Ramon C Hermida, PhD
- Número de telefone: 34986812148
- E-mail: rhermida@uvigo.es
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Contato:
- Ramon C Hermida, PhD
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Contato:
- Artemio Mojon, PhD
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Contato:
- Jose R Fernandez, PhD
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Contato:
- Maria J Fontao, PhD
-
Vilagarcía De Arousa, Pontevedra, Espanha, 36600
- Recrutamento
- CS San Roque
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Contato:
- Envira Sineiro, MD
- Número de telefone: 34986507448
- E-mail: Elvira.Sineiro.Galinanes@sergas.es
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Contato:
- Elvira Sineiro, MD
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Contato:
- Margarita Alvariño
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Contato:
- Luis M Fontenla
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Contato:
- Margarita Fraga, MD
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Contato:
- Barbara Llovo
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Contato:
- Rita Martinez
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Contato:
- Santiago Santidrian, MD
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres com idade ≥18 anos.
- Todos os participantes devem: (i) ter na randomização hipertensão durante o sono de acordo com as diretrizes atuais da ESH/ESC, ou seja, média de PAS durante o sono ≥120 mmHg;1 (ii) aderir a uma rotina de atividades diurnas e sono noturno; e (iii) fornecer seu consentimento informado por escrito para participar do estudo.
Critério de exclusão:
- Gravidez.
- História de abuso de drogas/álcool nos últimos dois anos.
- Trabalho nocturno/por turnos.
- História prévia de doença autoimune sistêmica ou AIDS.
- Evidência de uma forma secundária de hipertensão, incluindo coarctação da aorta, hiperaldosteronismo, estenose da artéria renal ou feocromocitoma
- Doenças cardiovasculares (angina pectoris instável, insuficiência cardíaca, arritmia com risco de vida, fibrilação atrial, insuficiência renal e retinopatia grau III-IV). Eventos prévios de DCV não serão excludentes se forem mantidas as atividades físicas e laborais plenas.
- Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de qualquer droga ou, a critério do investigador, possa colocar o sujeito em maior risco de sua participação no estudo, ou seja provável que impedir que o sujeito cumpra os requisitos do estudo ou conclua o período experimental.
- História de malignidade, incluindo leucemia e linfoma (mas não câncer de pele basocelular), ou qualquer outra doença grave com risco de vida nos últimos cinco anos.
- Incapacidade de se comunicar e cumprir todos os requisitos do estudo.
- Intolerância à MAPA.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Comparador Ativo: Controle intensivo da PAS durante o sono
Reduzir a média da PAS adormecida até uma meta
|
Reduzir a média da PAS durante o sono determinada pela monitorização ambulatorial da pressão arterial por 48h até a meta atribuída aleatoriamente pela intensificação do tratamento da hipertensão quando necessário
|
|
Comparador Ativo: Controle convencional da PAS durante o sono
Reduzir a média da PAS adormecida até uma meta
|
Reduzir a média da PAS durante o sono determinada pela monitorização ambulatorial da pressão arterial por 48h até a meta atribuída aleatoriamente pela intensificação do tratamento da hipertensão quando necessário
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Eventos vasculares
Prazo: Acompanhamento médio de 5 anos
|
Taxa de eventos cardiovasculares e acidente vascular cerebral
|
Acompanhamento médio de 5 anos
|
|
Diabetes tipo 2 de início recente
Prazo: Acompanhamento médio de 5 anos
|
Desenvolvimento de diabetes tipo 2
|
Acompanhamento médio de 5 anos
|
|
CKD de início recente
Prazo: Acompanhamento médio de 5 anos
|
Desenvolvimento de doença renal crônica
|
Acompanhamento médio de 5 anos
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Eventos coronários
Prazo: Acompanhamento médio de 5 anos
|
Taxa de eventos coronarianos registrados durante o seguimento
|
Acompanhamento médio de 5 anos
|
|
Eventos cardíacos
Prazo: Acompanhamento médio de 5 anos
|
Taxa de eventos cardíacos registrados durante o acompanhamento
|
Acompanhamento médio de 5 anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ramon C Hermida, PhD, University of Vigo
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- THADEUS
- 2017-001410-28 (Número EudraCT)
- 2017/470 (Identificador de registro: State Committee of Ethics in Investigation of Galicia)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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