Tratamiento de la hipertensión durante el sueño (THADEUS)

1. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO.

1.1. Medición de la presión arterial clínica y ambulatoria para el diagnóstico de la hipertensión.

El diagnóstico de hipertensión y todas las decisiones clínicas con respecto a su tratamiento en la actualidad todavía se basan principalmente solo en un número limitado de mediciones de la presión arterial (PA) en el consultorio durante el día obtenidas en la clínica, ocasionalmente complementadas con autoevaluaciones a la hora de despertarse en el hogar y trabajar. Esas MCPA casuales no especificadas en el tiempo ignoran la variación circadiana mayormente predecible en la PA. Varios ritmos circadianos también pueden afectar significativamente la farmacocinética y la farmacodinámica, tanto los efectos beneficiosos como los adversos, de los medicamentos para la hipertensión, como se ha documentado ampliamente. Lo que es más importante, numerosos ensayos de resultados y metanálisis publicados corroboran que la correlación entre el nivel de PA y el riesgo de daño por lesión de órganos diana y eventos de enfermedad cardiovascular (ECV) es mucho más fuerte para los parámetros derivados de la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) las 24 horas del día que es para valores derivados del OBPM diurno tradicional. ABPM es una herramienta de diagnóstico con la ventaja añadida de que permite una descripción y cuantificación exhaustivas de todos los aspectos de la variación de la PA en 24 horas.

Sobre la base de esta evidencia sustancial e indiscutible, varias guías internacionales ahora proponen mediciones ambulatorias como requisito para confirmar el diagnóstico de hipertensión en adultos en el consultorio. Por el contrario, otras guías, a pesar de reconocer un mayor valor pronóstico de la MAPA que de la MAPA, seguían recomendando el uso de esta última para el diagnóstico de hipertensión arterial por "razones históricas" injustificadas a la luz de la evidencia científica disponible actualmente.

1.2. La PA media del sueño como marcador pronóstico independiente del riesgo de ECV.

Las características específicas del patrón de PA de 24 horas determinado por ABPM se han explorado como biomarcadores o mediadores de la lesión del tejido diana y desencadenantes y factores de riesgo de eventos CVD (angina de pecho, infarto de miocardio, paro cardíaco, muerte cardíaca súbita, embolia pulmonar) y eventos cerebrovasculares: accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico. Numerosos estudios consistentemente corroboran una fuerte asociación entre la característica fisiológica anormal de la disminución relativa de la PA durante el sueño (patrón de PA que no desciende/aumenta) y el aumento de la incidencia de eventos CVD fatales y no fatales, no solo en personas hipertensas, sino también en individuos normotensos.27 Además, varios estudios prospectivos independientes demuestran que los eventos de ECV se predicen mejor con las medias de PA dormido que despierto o de 24 horas.

En general, estos estudios prospectivos de MAPA demuestran que la PA elevada durante el sueño constituye un factor de riesgo de ECV significativo, independientemente de la MAPA diurna o de la ambulatoria despierta y de las medias de PA de 24 horas. No obstante, todas las investigaciones previas que abordaron el mérito de la MAPA para predecir el riesgo de ECV, excepto el estudio de Monitorización Ambulatoria para Predicción de Eventos Cardiovasculares (MAPEC, i.e., Ambulatory Blood Pressure Monitoring for Prediction of Cardiovascular Events) discutido a continuación, se basó en un único estudio de baja Evaluación de MAPA de 24 h de referencia de inclusión de estudio reproducible por participante. La falta de evaluaciones sistemáticas y múltiples de ABPM de los participantes a lo largo del tiempo en todos los estudios de seguimiento a largo plazo informados previamente, excepto MAPEC, impidió la oportunidad de explorar la reducción potencial en el riesgo de ECV asociado con la modificación de los parámetros pronósticos por la terapia de hipertensión y/o el estilo de vida cambios, es decir, aumento de la disminución relativa de la PA durante el sueño hacia el patrón dipper más normal o, más específicamente, reducción de la media de la PA durante el sueño. La incorporación de estudios MAPA periódicos (al menos anuales) de los participantes durante el seguimiento, como en el estudio MAPEC, establece claramente que: (i) las características del patrón de PA de 24 horas cambian con el tiempo; y (ii) la reducción terapéutica de la PA media durante el sueño y el aumento de la disminución de la PA relativa durante el sueño hacia un descenso normal disminuyen no solo el riesgo de ECV sino también la progresión hacia la diabetes tipo 2 de nueva aparición y la enfermedad renal crónica (ERC).

La posible reducción del riesgo de ECV a través de la modificación de los parámetros de pronóstico de la MAPA mediante una estrategia de tratamiento de la hipertensión de tiempo especificado solo se ha investigado hasta ahora en el estudio MAPEC. El análisis de supervivencia de regresión de Cox de cada parámetro pronóstico potencial de la PA analizado individualmente indica que el cociente de riesgos instantáneos (HR) del total de eventos de ECV es mayor con una media de la PAS durante el sueño progresivamente más alta y una disminución relativa de la PAS durante el sueño más baja, es decir, más no dipper/riser patrón de PA. Además, el análisis conjunto de los múltiples parámetros de PA potencialmente capaces de contribuir al riesgo de ECV encuentra que el MCPO no predice de forma independiente la morbilidad y mortalidad de ECV cuando el modelo de resultados se ajusta por la media de PA dormida (HR = 1,44, IC95% [1.30-1.60], PAG

1.3. La PA media dormida como diana terapéutica para la reducción del riesgo de ECV.

Los datos del estudio MAPEC, en el que los participantes fueron evaluados repetidamente mediante MAPA periódica de 48 horas, también permitieron la evaluación prospectiva del impacto de los cambios en la MAPA y el MAPA durante el seguimiento del riesgo de ECV. La reducción progresiva inducida por el tratamiento de las medias de la PA despierto, dormido y de 48 h, pero no de la DMPA diurna, cuando cada variable se analiza individualmente, revela una asociación con una reducción significativa del riesgo de ECV. Lo que es más importante, el análisis de supervivencia de Cox con la inclusión conjunta de las medias de la PA en el sueño y la vigilia como predictores potenciales indica que la atenuación progresiva de la media de la PAS en el sueño se asocia significativamente con una disminución del riesgo de ECV (HR ajustado = 0,67 [0,55-0,81], PAG

Hasta el momento, además del MAPEC, el único estudio prospectivo en el que los participantes son evaluados periódicamente por MAPA es el Proyecto Hygia, una red de investigación diseñada principalmente para extender el uso de MAPA en atención primaria como requisito para el diagnóstico de hipertensión, evaluación de respuesta al tratamiento y evaluación individualizada de ECV y otros riesgos. Actualmente, el Proyecto Hygia está compuesto por 40 sitios clínicos (centros de atención primaria) que involucran a 292 investigadores debidamente capacitados en MAPA y todos los procedimientos del estudio. El estudio fue diseñado para evaluar en el entorno clínico de atención primaria de rutina, entre otros objetivos, el valor pronóstico de múltiples parámetros derivados de la MAPA (principalmente la PA media durante el sueño y la disminución relativa de la PA durante el sueño) con la MAPA para la predicción de la morbilidad y mortalidad por ECV. , diabetes de nueva aparición y ERC de nueva aparición. Hasta ahora, los investigadores evaluaron prospectivamente a 18 078 personas (9 769 hombres/8 309 mujeres; 59,1 ± 14,3 [media ± DE] años de edad) con PA basal ambulatoria que va desde normotensión hasta hipertensión. En el momento de la inclusión y en las visitas programadas (principalmente anuales) durante el seguimiento, se evaluó la PA ambulatoria durante 48 horas consecutivas. Durante la mediana actual de seguimiento de pacientes de 5,1 años, 2311 personas sufrieron eventos de ECV, incluidos 1209 que experimentaron el resultado primario (compuesto de muerte por ECV, infarto de miocardio, revascularización coronaria, insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular). La media de la PAS dormida fue el marcador pronóstico más significativo del resultado primario (HR = 1,29 [IC del 95 %: 1,22-1,35] por elevación SD, P

Sobre la base de nueva evidencia sobre la relación entre la MCPO lograda y el riesgo de morbilidad y mortalidad por ECV documentada en el ensayo SPRINT, las directrices recientes de 2017 del Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la Asociación Americana del Corazón (AHA) han establecido niveles más bajos valores de 130/80 mmHg para la PAS/PAD clínica como nuevos umbrales de diagnóstico para la hipertensión y objetivos terapéuticos para el tratamiento de todas las personas de ≥18 años, independientemente de la edad, el sexo o las complicaciones concomitantes, incluida la presencia de diabetes, ERC o antecedentes de ECV evento. De acuerdo con estas guías, los nuevos umbrales MAPA propuestos para el diagnóstico de hipertensión en adultos son 130/80 y 110/65 mmHg para las medias de PAS/PAD despierto y dormido, respectivamente. Sin embargo, las pautas de ACC/AHA no brindan ninguna evidencia científica que documente la equivalencia entre estos umbrales de MAPA y los valores de corte de 130/80 mmHg para MAPA ni la mejora potencial del tiempo de supervivencia libre de eventos CVD del control más intensivo propuesto de PA ambulatoria.

Todos los resultados descritos anteriormente, incluidos los hallazgos principales de los ensayos MAPEC e Hygia relacionados con el mayor valor pronóstico de la MAPA que de la MCPA, se derivan de estudios prospectivos observacionales que documentan consistentemente que los objetivos terapéuticos de PA en personas hipertensas, es decir, personas con mayor riesgo de ECV , debe establecerse en términos de control adecuado de la PA durante el sueño. Hasta la fecha, ningún estudio prospectivo aleatorizado ha evaluado cuál debería ser el objetivo terapéutico adecuado de ABPM para la reducción más eficaz del riesgo de ECV. En este sentido, el estudio Tratamiento de Hipertensión Arterial Durante el Sueño (THADEUS, i.e., Treatment of Hypertension Durante el Sueño) ha sido diseñado para evaluar prospectivamente si el "control intensivo" de la PAS del sueño significa lo propuesto por las nuevas guías ACC/AHA (