上海市儿童青少年大​​规模眼科研究-高度近视登记 (SCALE-HM)

引言 1.1 近视和高度近视概述 近视是世界上最常见的眼病。 其中，东亚和东南亚等发达国家和地区的近视发病率和患病率最高。 预计到2050年，全球近视患者将达到50亿，其中10亿为高度近视。 在东亚和东南亚等发达国家和地区，高中毕业生近视患病率高达80%～90%。 台湾一项研究显示，超过80%的青少年在高中毕业时患有近视，其中10%为高度近视。 另一项针对上海大学生的研究表明，95.5%的大学生患有近视，其中19.5%为高度近视。 与之形成鲜明对比的是，西方发达国家同年龄段的近视患病率在20%到40%之间。 在世界欠发达国家和地区，由于受教育程度低，青少年近视发生率约为5%～10%。

目前，近视和高度近视的病因和发病机制尚不清楚。 环境和遗传因素与近视和高度近视的发展有关。 其中，受教育程度和户外活动时间与近视和高度近视的发展密切相关。 目前多数研究认为受教育程度越高，近视发生率越高，近视度数也越深。 此外，大多数研究表明，户外活动是近视的保护因素，增加户外活动时间可以降低近视的发生率。 同时，也有研究表明，近视的发病年龄与高度近视密切相关。 此外，基因也可能与近视和高度近视的发生密切相关。 到目前为止，通过家庭研究和双胞胎研究至少确定了 19 个近视位点。 随着人类基因组计划的完成，全基因组关联分析技术日趋成熟，越来越多的相关基因和突变位点被阐明，但近视的致病基因仍未完全清楚。 此外，与病理性近视和眼底病变相关的基因目前尚不清楚。 在最近的研究中，高度近视和病理性近视并未严格区分（病理性近视仅以屈光度或眼轴来定义）。 因此，与病理性近视相关的基因还需要进一步研究，以判断高度近视和病理性近视是否是基因水平上的两种不同疾病，或者是由同一基因控制的不同状态。

1.2 高度近视与病理性近视的关系 高度近视患者的眼底常伴有一系列病理改变，如后巩膜葡萄肿、视网膜脉络膜萎缩、漆裂、脉络膜新生血管（CNV）、黄斑出血、Fuchs斑、视网膜睑裂、视网膜撕裂、视网膜脱离。 这些病理变化是导致视力下降甚至失明的重要原因。 一些研究表明，近视引起的黄斑变性已成为失明和低视力的主要原因。 在上海市静安区，高度近视伴黄斑变性已跃居成人失明首位。 北京的一项研究表明，病理性近视已成为40-49岁年龄段人群失明和视力损害的主要原因。

虽然高度近视与病理性近视密切相关，而且大多数病理性近视患者都是高度近视，但高度近视并不等同于病理性近视。 屈光度和眼轴的变化不能完全反映病理性近视的特征。 部分高度近视患者并无明确的眼底病变，部分非高度近视患者还可能出现后巩膜葡萄肿、视网膜脉络膜萎缩等并发症。 目前，Ohno-Matsui K等人将病理性近视定义为：近视性黄斑变性≥2（弥漫性视网膜脉络膜萎缩），或附加病变（漆裂、脉络膜新生血管、Fuchs斑），或后巩膜葡萄肿。 在这个病理性近视的定义中，我们重点关注近视引起的眼底病变，不强调屈光度和眼轴。

目前，高度近视与病理性近视之间的关系还有很多未知数。 儿童青少年单纯性高度近视发展为病理性近视的过程尚不清楚。 高度近视最终会演变成病理性近视吗？ 病理性近视和高度近视是同一种疾病的不同阶段还是两种不同的疾病？ 哪些眼底变化可以预测病理性近视的发生？ 这些问题需要进一步探索。

1.3 高度近视儿童眼底形态及视功能变化 目前，关于高度近视儿童眼底形态及视功能变化的研究较少。 并且还缺乏长期的后续研究。

形态学研究提示，高度近视儿童常见的眼底改变有β-视乳头周围萎缩（β-PPA）、视盘倾斜等，但后巩膜葡萄肿和视网膜脉络膜萎缩在儿童期发生率较低。 此外，一些研究表明，儿童时期视盘周围弥漫性视网膜脉络膜萎缩很容易在成年后发展为病理性近视。 此外，近视和高度近视儿童还存在视网膜、脉络膜和巩膜变薄。 除后极部眼底外，周围眼底也有多处病灶。 有研究认为，格状样变性、非压迫性白化、视网膜裂孔等周边眼底病变在高度近视儿童中更为常见。

与结构变化相对应的，还有高度近视患者的微场和电生理变化。 然而，针对高度近视儿童和青少年的研究很少，也没有长期随访研究的报道。 高度近视的早期形态变化、演化过程和视功能等方面仍有许多未知数，值得进一步探索。

1.4 本研究的方向 A．高度近视儿童眼底形态学变化的随访研究； B．高度近视儿童视功能变化的随访研究； C。儿童高度近视相关的病因学研究； D．高度近视儿童生活质量、心理、行为和社会交往的随访研究。

数据收集 2.1 准备工作 A．建立上海市儿童青少年高度近视登记信息系统及工作流程：包括预约、检查数据实时采集、检查结果在线反馈、日常咨询联系、数据管理分析等一整套信息功能模块。 然后建立工作流程SOP文件； B．培训负责研究的医师、验光师和其他相关人员； C。印刷宣传资料、调查问卷、知情同意书和检查流程图； D．通过所在学校联系上海市儿童屈光发育档案信息数据库系统中的儿童青少年，利用科普讲座、微信（一种APP）公众号、微博（中文版推特）、纸质宣传单宣传高光的危害儿童、青少年及其父母的病理性近视，以及本研究的内容、参与者的益处和潜在风险的介绍； E．签署知情同意书，收集参与者信息； F。预约通过信息系统登记。

2.2 检查流程 简要流程如下：身份信息登记>身高、体重>裸眼视力&佩戴视力>眼轴>眼压>裂隙灯眼前节检查>显微视野检查（部分）>睫状肌麻痹>自体验光和主观验光>Pentacam , 扫描源光学相干断层扫描（SS-OCT，Topcon），广角光学相干断层扫描血管造影（OCTA，Zeiss-9000），眼底彩色摄影+自发荧光（Topcon），超广角眼底摄影（Optos），mfERG（可选），波前像差> 血样采集/唾液标本> 填写问卷。

具体流程图如下。

2.3 眼科检查项目操作规程 2.3.1 视力检查 视力检查采用ETDRS视力表（液晶背光灯，WH0701），检查距离4米，20/20视标与眼睛同高的考生。 每个视觉目标的识别时间为2~3s；检查时要求被检者眼睛正常睁开，严禁眨眼、眨眼、伸颈和偷看。 视觉被转换为十进制计数记录。 视力检查包括裸眼视力（UCVA）和矫正视力（CVA）两部分。 不戴眼镜的孩子只做UCVA检查，戴眼镜的孩子在完成UCVA测试后需要检查CVA。

2.3.2 轴测量 使用 IOL Master（5.02 版，Carl Zeiss Meditec，德国）进行轴测量。 测量前需要模拟眼睛校准。 每只眼重复测量3次，每次差异小于0.02mm。 对于多次测量仍有较大波动的，考官需要记录下来。

2.3.3 眼压测量使用非接触式眼压计（NT-4000，Nidek，USA）测量眼压。 每只眼重复测量3次并取平均值，每两次之差小于5mmHg。 眼压高于24mmHg者应记录并加入视野检查。

2.3.4 眼科检查 眼科检查包括眼前节裂隙灯检查（66 Vision. 技术，苏州，中国）和检眼镜检查（66 Vision. 技术，苏州，中国）。 眼前节裂隙灯检查包括眼睑、结膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶状体和前玻璃体，由研究者的资深眼科医生完成。 对于周围型前房深度小于1/2角膜厚度，或眼前节急性炎症等相关疾病的患者，术后不宜进行睫状肌麻痹。 它应由检查医师注册并暂停或排除在研究之外。 此外，眼科医生还应通过角膜反射、遮挡遮盖等方法判断受检者是否存在斜视（隐性斜视或斜视）。 那些有斜视的人应该被排除在研究之外。 对于怀疑有眼底疾病者，可在睫状肌麻痹后进行检眼镜检查（直接检眼镜或90D），由眼科医生判断眼底疾病的性质。 患有近视眼相关眼底病变的受试者可以登记纳入研究，而患有其他眼底病变的受试者在记录后需要排除。 记录后排除其他器质性眼病者。

2.3.5 微观视野微观视野检查在暗室中进行，需要在OCT和眼底照相检查之前进行，避免强光影响。 使用 MP1 微视野计（MP-1，Nidek，日本）进行微视野测量，并选择 Goldman III，4-2-1 模式来检测黄斑 10 度范围内的视网膜光敏感度。 共计40个刺激点（1°-8个刺激点、3°-16个刺激点、5°-16个刺激点），每个点的刺激强度从20分贝（dB）（相当于20 asb ) 到 0 dB（相当于 400 asb）变化。 初始刺激强度为 16 dB，刺激持续时间为 100 ms。 背景灯为白色，4asb。 所有参加者在正式考试前都会接受至少5次光刺激，使他们熟悉考试过程，尽量减少学习效果的影响。 测试程序如下：红外眼底照相机拍摄眼底照片（45°视野）并传输到视频监视器。 注视目标和刺激点通过液晶显示器投射到视网膜上。 眼球自动跟踪系统实时跟踪视网膜位置，确保每个刺激点都在预定的视网膜位置。 每 60 s 系统将在生理盲点投射超阈值刺激以监测假阳性反应。 如果出现假阳性反应，则需要重新检测。 10 岁以下儿童可选此项。

2.3.6 睫状肌麻痹 睫状肌麻痹程序如下：每只眼结膜囊内滴1滴0.5%丙美卡因（Alcaine，Alcon），15秒后每只眼滴2滴1%环喷托酯。 （Cyclogyl、Alcon），相隔 5 分钟。 每次滴水后，请参与者轻轻按压内眼角几秒钟，并尝试采取头部向后的姿势。 将最后一滴环喷托酯滴入结膜囊 30 分钟以检查光反射。 如果光反射消失并且瞳孔直径大于6mm，则认为睫状肌麻痹完全。 如果光反射仍然存在，加入第三滴环喷托酯，20分钟后重新检查光反射和瞳孔直径。 如果仍有光反射，检查员需要记录下来。 睫状肌麻痹期间，如果参与者出现眼部不适症状，眼科医生应仔细检查并给予适当的治疗。

2.3.7 屈光状态和角膜曲率半径(CR) 的测量屈光状态和CR 的测量使用自动计算机折射仪(KR-8900，Topcon，Japan)进行，这是在睫状肌麻痹后进行的。 测量前需要模拟眼睛校准。 每只眼重复测量3次取平均值，若任意两次结果相差超过0.5D，则需重复测量。 如果多次测量的结果仍然存在显着差异，则需要检查者记录下来。

2.3.8 主观验光不戴眼镜儿童UCVA小于0.8（6岁及以下儿童小于0.63）或戴眼镜儿童CVA小于0.8（6岁以下儿童小于0.63）散瞳后需要完成主观验光，以测量最佳矫正视力 (BCVA)。 如果BCVA小于0.8（6岁及以下儿童小于0.63），或检查时依从性差，检查者应记录。 如果BCVA小于0.8（6岁及以下儿童小于0.63），则需要眼科医生进一步检查以确定是否仍然满足纳入条件。

2.3.9 Pentacam Pentacam（OCULUS Optikgeratic Gmbh，德国）在睫状肌麻痹后进行检查。 测量包括角膜直径和曲率、前房深度和容积、前房角、瞳孔直径、晶体厚度等。拍摄要求：图像质量显示“OK”，晶体厚度值可用。 6 岁以下儿童可选此项。

2.3.10 SS-OCT（Topcon） SS-OCT（DRI OCT Triton，Topcon，Tokyo，Japan）在睫状肌麻痹后进行检查。 OCT位置：黄斑+视盘区。 拍摄模式：12*9mm 3D扫描模式（4重叠）/线扫描（64重叠）+9mm径向扫描模式（16重叠，跟进模式）+视盘区9mm径向扫描模式（16重叠，跟进）模式）+ 黄斑区 7*7 毫米 3D 扫描模式（4 重叠）+ 视盘区 6*6 毫米 3D 扫描模式（4 重叠）。 拍摄要求：拍摄前输入球面误差、柱面、轴长、角膜曲率半径校正倍数； 3D扫描模式图像信号强度不低于50，径向扫描模式不低于60，周边图像尽量避免镜像翻转。 在拍摄圆盘区域时，我们需要手动将拍摄中心调整到圆盘的中心。 如果拍摄过程中因眨眼或眼球运动影响画质，则需要重新拍摄。 如果还是达不到要求，需要记录下来。 SS-OCT 附有眼底彩色照片。 拍摄位置要求与SS-OCT扫描位置一致，并避免眼皮、睫毛和头发遮挡。 图像避免暗区，图像质量不低于90。 6 岁以下儿童可选此项。

4.3.11 Wide angle OCT/OCTA (Zeiss-9000) 睫状肌麻痹后进行广角OCT/OCTA检查。OCT/OCTA位置：黄斑部+视盘区。 拍摄模式：12*12mm、15*9mm angio模式； 16mm环扫模式（水平和垂直方向）共8次扫描。 拍摄要求：多与拍摄对象交流；额头和下巴必须靠近仪器。拍摄过程中如因眨眼或眼球运动影响画质，需重新拍摄。6岁以下儿童可选此项老的。

2.3.12 眼底照相+自发荧光眼底照相+自发荧光散瞳后进行。拍摄内容：伪彩眼底+自发荧光眼底。拍摄要求：曝光强度分别为30ws和300ws，需要对焦在分割线上，旋转上屈光补偿按钮。 如果发现参与者没有完全睫状肌麻痹，请再滴一滴环喷托酯，否则会出现暗区。 由于曝光太亮，建议将此项目用于最终检查。

2.3.13 超广角眼底照相（Optos） Optos 超广角眼底照相是在睫状肌麻痹后进行的。 拍摄内容：伪彩眼底+自发荧光眼底。 拍摄要求：同彩色眼底摄影。

2.3.14 mfERG mfERG（RETIscan，3.15 版，Roland，德国）在睫状肌麻痹后进行检查。 用0.5%盐酸普鲁卡因局部麻醉后，将隐形眼镜置于角膜上，接地电极置于前额正中，参比电极置于髂外侧嵴矫正屈光不正。 该刺激器平均亮度为102 cd/m 2 (4~200 cd/m 2 )，对比度为99%，以黄斑周围约30°为中心刺激视网膜。 有61个六边形，每个六边形都是六个。 边缘在二进制m序列的控制下进行黑白翻转。 每个刺激周期时间为47 s，刺激6个周期。 10 岁以下儿童可选此项。

2.3.15 波前像差测量角膜地形图和波前像差时，被检者的眼睛会放大，必要时操作者或助手会拉动上眼睑。

2.4 血液/唾液标本的采集 采集了 5 ml 血液/唾液标本。 血液/唾液标本暂存于现场便携式冰箱，尽快转移至-80℃深温冰箱。 血清核黄素及相关细胞因子水平的检测将在上海交通大学附属上海总医院眼科实验室进行。

2.5 问卷

问卷分为5个部分：

A。一般资料，包括出生状况（产妇妊娠状况、早产史、喂养状况等）、家庭状况（近视家族史、家庭经济状况、父母受教育程度、父母身体状况等）、生长发育状况、生活和学习状况（生活环境、饮食状况、睡眠状况、学业负担、学习成绩等）、既往病史（包括全身和眼部疾病）； B．高度近视儿童的生活质量（NEI-VFQ-25量表）； C。高度近视儿童心理（NEI-VFQ-25量表、抑郁自评表（SDS）、焦虑自评表（SAS）、自尊量表（SES））； D．高度近视儿童行为（NEI-VFQ-25量表）； E．高度近视儿童的社交互动（NEI-VFQ-25 量表）。 问卷由父母或监护人填写。 10岁或以上的儿童和青少年需要完成额外的问卷调查，以对生活质量、心理、行为和社会交往进行自我评估。 问卷主要采用在线填写方式。 对于不方便在线填写问卷的家长或孩子，可发放纸质问卷，填写完毕后领取。

研究的组织和质量控制 3.1 方案的起草、修改和定稿 A.本方案由上海市眼病防治中心起草。 草案经专家组评审，以研讨会形式讨论、修改、定稿。 研究方案经伦理委员会批准后实施。

B. 在研究实施过程中，如需对研究计划进行重大修改，须报伦理委员会批准后方可实施。

3.2 研究机构 A.上海市卫生局和上海市教育局负责协调重大事项。

B.上海市三级眼病防治体系（市-区（县）-社区）共同保障研究实施 C.上海市眼病防治中心是唯一的市级眼病防治机构在上海。 牵头全市16个区县、240余家基层眼保健机构共同开展眼保健服务。

D. 上海市眼病防治中心可以为研究提供充足的人力资源。 检查组大部分是医院工作人员，具有丰富的临床经验。 此外，上海市眼病防治中心在招募临时志愿者方面也有丰富的经验。

3.3 质量控制与监督 A．在研究正式启动之前，研究的所有参与者都需要接受培训。 培训内容印成工作手册分发给研究人员。 参加考试的临床医师、验光师或技师在上岗前需要学习相应部分的工作要求、程序、仪器使用和操作规范。 考试合格后，方可进行正式考试。 对于多人负责的项目，需要在正式开展研究前完成一致性检验，以保证不同审查人员之间的结果具有可比性。

B．所有检测人员只能知道自己负责的检测项目所必需的相关参数，而对其他无关参数一无所知。

C。应在每个检查日开始工作前对仪器进行校准。

D．负责质量控制的研究人员应定期检查各检查站的检查数据。 质量控制标准参照作业手册上的操作规程。 对于失败率较高的人员，需要重新培训并通过考试才能重新上岗。

E．随访内容和标准与基线一致。 后续检查的设备尽可能接近基线，检查者尽可能保持一致。 如因升级改造必须更换检测仪器，应评估新旧仪器的可比性。

F。随访间隔尽可能一致。 G。使用前需要评估问卷的信度和效度。

3.4 数据录入、分析和删除 A．在线数据系统由专业信息技术公司研发，用于查询实时数据录入、问卷填写等。 数据的准确性和完整性由数据系统自动确定。

B．非电子数据的录入由两人独立完成。 C。数据删除和分析由两名统计学家独立进行。

统计分析 4.1 描述性统计 A．连续性变量：样本量、均值、标准差、最小值、最大值、四分位数 B．分类变量或等级变量：频率分布

4.2 统计方法 A.连续变量：正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验。 如果满足正态分布，则使用t检验或单向方差分析；如果不满足正态分布，则使用 Mann-Whitney U 检验或 Kruskal Wallis 检验。 使用 Bonferroni 方法进行组间二二比较。

B. 分类变量：卡方检验。 C.相关性分析：一元线性回归和逐步多元线性回归，必要时使用非线性回归。

4.3 统计显着性 所有差异均统计定义为 P < 0.05（双侧）

4.4 亚组分析 受试者将根据年龄、性别、屈光度、眼轴、眼底结构和功能变化分配到不同的亚组进行亚组分析。

4.5 中期分析 采用基线数据（2018 年）和每 3 年的随访数据进行分析和报告。

伦理问题 5.1 伦理委员会 本研究经上海总医院伦理委员会批准后开展，严格遵守赫尔辛基宣言。

5.2 保护受试者隐私 为保护参加试验的儿童、青少年的隐私，向其他机构提供研究资料时，应使用受试者代号或姓名缩写，不得使用受试者身份证号码或真实姓名。 此外，研究者及参与研究的相关工作人员必须对参与试验的儿童、青少年的隐私信息保密。

5.3 知情同意 经伦理委员会批准后，将知情同意书分发给参与研究的儿童和青少年及其父母或监护人。 对于自愿同意参加研究的儿童、青少年及其父母或监护人，其父母或监护人需在基线研究前签署知情同意书。 签署知情同意书前，研究者应全面介绍研究内容、受试者的获益和潜在风险，并确认儿童、青少年及其父母或监护人充分理解并自愿签署知情同意书。 在签署知情同意书时，父母或监护人有足够的时间考虑并有权提出问题。 对于父母或监护人提出的问题，研究者需要提供充分的答案。 对于同意签署知情同意书的父母或监护人，研究者在充分说明知情同意并说明与儿童、青少年的关系后签署知情同意书。 知情同意书一式两份，其中一份由父母或监护人保存，一份由研究者保存。 研究过程中，如研究内容发生重大变化，应将修改后的知情同意书报伦理委员会批准。 同意后，研究者须与儿童、青少年及其父母或监护人充分沟通，确认同意继续参加研究并重新签署知情同意书。