Anlotinib Plus Platinum Plus Pemetrexed 在 T790M 阴性 NSCLC 中的疗效和安全性
2020年4月2日 更新者：Juan LI, MD、Sichuan Cancer Hospital and Research Institute
安罗替尼联合铂类加培美曲塞治疗一线 EGFR TKI 后进展的 T790M 突变阴性转移性非鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性：一项 II 期、多中心、单臂研究
本研究旨在探讨血管内皮生长因子受体2（VEGFR）、FGFR（成纤维细胞生长因子受体）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼与肿瘤细胞增殖相关的安全性和有效性。激酶c-Kit联合铂类加培美曲塞治疗EGFR-TKI失败后T790M突变阴性转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。
研究概览
详细说明
安罗替尼是一种口服高效酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用于 VEGFR、PDGFR、FGFR 和 c-kit，经证实可改善既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的生存期。
Ⅲ期研究ALTER0303中，至少两种全身化疗（三线及以上）失败或药物不耐受的患者接受安罗替尼或安慰剂治疗，安罗替尼组PFS和OS分别为5.37个月和9.63个月，安慰剂组PFS和 OS 分别为 1.4 个月和 6.3 个月。 因此，我们设想采用安罗替尼加铂类加培美曲塞治疗含铂类药物化疗失败的EGFR野生型转移性非小细胞肺癌患者，进一步提高患者的PFS。
该研究分为两个阶段，I期采用剂量递增试验设计来探索安全性、耐受性、剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD），每个阶段将招募3~6名受试者剂量水平，如果 3 名受试者中有 0 名受试者或 6 名受试者中≤ 1 名受试者出现 DLT，则 I 期试验将继续下一剂量，直到 6 名受试者中≥ 2 名受试者出现 DLT，当前剂量将被视为 MTD。 在剂量递增试验和 MTD 确定（I 期）完成后，可入组包括 44 名受试者的单臂研究，以进一步评估安罗替尼联合铂类加培美曲塞在同一目标人群中的安全性、耐受性和有效性（I 期）二）。 II期旨在探讨安罗替尼联合铂类联合培美曲塞治疗EGFR-TKI失败后T790M突变阴性转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的抗肿瘤活性。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
62
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Chengdu、中国
- 尚未招聘
- Chengdu Fifth People's Hospital
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接触：
- mei mei
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首席研究员：
- mei mei
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Deyang、中国
- 尚未招聘
- People's Hospital of Deyang City
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接触：
- zhaohong chen
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Luzhou、中国
- 尚未招聘
- The Affiliated Hospital of Southwest Medical University
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接触：
- sheng lin
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首席研究员：
- Sheng Lin
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Nanchong、中国
- 尚未招聘
- Nanchong Central Hospital
-
首席研究员：
- Xin Hu
-
Suining、中国
- 尚未招聘
- Suining Central Hospital
-
接触：
- Qiang Zhou
-
首席研究员：
- qiang zhou
-
-
Sichuan
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Chengdu、Sichuan、中国、610041
- 招聘中
- Sichuan Cancer Hospital
-
首席研究员：
- ping yu, doctor
-
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 75年 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁且≤ 75 岁。 患者入院前签署知情同意书
- 经组织学或病理学证实的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），IV期。
- 经分子检测证实的表皮生长因子受体（EGFR）突变（包括但不限于19外显子缺失和L858R）接受体外病理检查（包括病理或血液检查结果）
- 患者仅接受EGFR-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）治疗，包括吉非替尼、埃罗替尼或埃克替尼，并获得≥4个月PR或6个月SD的最佳反应；近期根据RECIST 1.1有进展且T790M检测阴性（检测方法包括ddPCR、ARMS或NGS）（对于复发患者，辅助化疗、新辅助化疗或新辅助化疗加辅助评估是否合格，最后一次治疗时间必须是入学前6个月以上）
- 必须有至少一个根据 RECIST 1.1 定义的可测量病灶，即通过 CT 扫描或 MRI 成像的最长直径为 10mm 的病灶；在少于 3 个月的时间内不允许对病灶进行局部治疗，例如放疗冷冻手术；
- 预期寿命≥3个月。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。
- 既往抗癌治疗引起的毒性在CTC AE（4.0）中恢复至≤1级，脱发除外；
- 血常规检查需达标（14天内无输血及血制品，无g-csf等造血刺激因子校正） 血红蛋白（HB）≥90 g/L A 中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/大号 血小板计数（PLT）≥80×109/L 总胆红素（TBil）≤1.5 正常上限（UNL） 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5 UNL，以防发生肝转移ALAT 和 ASAT≤5 UNL 肌酐 (Cr) ≤1.5 UNL；肌酐清除率 ≥ 60ml/min (Cockcroft-Gault)
- 研究期间及研究后8周内必须同意采取避孕措施且研究前7天内血清试验或尿妊娠试验阴性的育龄女性患者；在研究期间和另外8周内必须同意采取避孕方法的男性患者；
- 自愿加入研究并签署知情同意书，依从性和随访良好。
排除标准：
- 小细胞肺癌混合型或鳞状混合型；
- 无伴有咯血的鳞状非小细胞肺癌（>50ml/天）；
- 治疗后有症状的脑转移；
- 肿瘤距大血管小于5mm，距支气管树小于2cm，或已侵犯局部大血管；肿瘤有明显空腔或坏死；
- 未控制的高血压（收缩压≥150mmHg 和/或舒张压≥100mmHg，尽管进行了最佳药物治疗）。
- Ⅱ级心肌缺血或心肌梗死患者，心律失常控制不良（包括QTc间期男性≥450 ms，女性≥470 ms）；根据NYHA标准，Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭，或心脏彩色多普勒超声检查显示左心室射血分数（LVEF）<50%。
- 凝血功能障碍（INR>1.5，PT>ULN+4s或APTT>1.5ULN），有出血倾向或正在进行溶栓或抗凝血治疗；注：注：在国际标准化比值（INR）凝血酶原时间（ PT)≤1.5，允许给予小剂量肝素（成人日剂量为06000～12000U）或小剂量阿司匹林（100mg日剂量或以下），用于预防目的
- 尿常规显示尿蛋白≥++或证实24小时尿蛋白定量≥1.0g的患者。
- CTC AE4.0 中周围神经病变超过 2 级的患者，外伤除外。
- 呼吸综合征患者（2级以上呼吸困难），浆膜腔积液需手术治疗（包括2级以上胸膜呼吸窘迫缺氧
- 长期有伤口未愈合或骨折的患者。
- 严重感染，需要全身抗生素治疗的患者
- 失代偿性糖尿病或其他高剂量糖皮质激素治疗禁忌症；
- 肝硬化或失代偿性肝病；活动性或未经治疗的丙型肝炎和/或乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（既往乙型肝炎病史，HBsAg 阳性且 HBV DNA≥500IU/mL； HCV RNA 阳性和肝功能不全
- 免疫缺陷病史、HIV感染史等
- 活动性肺结核；
- 有明显影响口服药物吸收的因素，如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等
- 筛选前4周内接受过大手术或经历过严重外伤、骨折或溃疡的患者。
- 随机前 6 周内体重严重下降 (> 10%)
- 筛选前3个月内有明显咯血（>50ml/天）的患者；筛选前3个月内出现有临床意义的出血症状，或有消化道出血、出血性胃溃疡、基线大便潜血++及以上、血管炎等确诊出血倾向者；
- 表现出动脉/静脉血栓事件的患者，例如 筛选前12个月内发生过脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓和肺栓塞等。
- 对实验药物中的安托尔或赋形剂的过敏反应。
- 造影剂过敏反应
- 患者参加过其他抗肿瘤药物临床试验入组前4周内或研究期间准备接受全身抗肿瘤治疗或随机分组前4周内
- 研究者认为，患有任何其他医疗状况或原因的患者会使患者不稳定，无法参加临床试验。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：安罗替尼 + AP/PC
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安罗替尼 8mg/d，q.d.，p.o. 1-14 天，每 21 天一次 培美曲塞 (A) 500mg/m2，IV，第 1 天；顺铂(P) 25mg/m2，IV，第1-3天或卡铂(C)曲线下面积(AUC)=5，IV，第1天； AP 或 AC 将从第 1 天开始每 21 天进行一次。
其他名称：
安罗替尼 10mg/d，q.d.，p.o. 1-14 天，每 21 天一次 培美曲塞 (A) 500mg/m2，IV，第 1 天；顺铂(P) 25mg/m2，IV，第1-3天或卡铂(C)曲线下面积(AUC)=5，IV，第1天； AP 或 AC 将从第 1 天开始每 21 天进行一次。
其他名称：
安罗替尼 12mg/d，q.d.，p.o. 1-14 天，每 21 天一次 培美曲塞 (A) 500mg/m2，IV，第 1 天；顺铂(P) 25mg/m2，IV，第1-3天或卡铂(C)曲线下面积(AUC)=5，IV，第1天； AP 或 AC 将从第 1 天开始每 21 天进行一次。
其他名称：
安罗替尼剂量将在第一阶段研究完成后确定，q.d.，p.o. 1-14 天，每 21 天一次 培美曲塞 (A) 500mg/m2，IV，第 1 天；顺铂(P) 25mg/m2，IV，第1-3天或卡铂(C)曲线下面积(AUC)=5，IV，第1天； AP 或 AC 将从第 1 天开始每 21 天进行一次。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 24 个月
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PFS 定义为从研究治疗的第一次剂量到客观疾病进展或因任何原因死亡的第一个日期的时间。
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长达 24 个月
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剂量限制性毒性 (DLT)
大体时间：预计约6个月
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根据 NCI CTCAE 4.03 标准，剂量限制毒性 (DLT) 是指 3 级非血液学毒性或 4 级血液学毒性
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预计约6个月
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最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：预计约6个月
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最大耐受剂量 (MTD) 是在报告有 2 例 DLT 的队列中的治疗剂量。
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预计约6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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安全性（以不良事件作为安全性和耐受性衡量标准的参与者人数）
大体时间：直到 21 天安全随访
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以不良事件作为安全性和耐受性衡量标准的参与者人数
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直到 21 天安全随访
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客观缓解率（ORR）
大体时间：长达 24 个月
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确定安罗替尼的 ORR 安罗替尼联合铂类培美曲塞治疗 T790M 突变阴性晚期 NSCLC。
ORR 定义为根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版具有确认的完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 证据的受试者百分比。
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长达 24 个月
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疾病控制率（DCR）
大体时间：长达 24 个月
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定义为根据 RECIST 1.1 记录的完全缓解、部分缓解和疾病稳定 (CR + PR + SD) 的患者比例。
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长达 24 个月
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间：长达 24 个月
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定义为从首次确认 CR 或 PR 到客观疾病进展或因任何原因死亡的第一个日期的时间。
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长达 24 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：ping yu、Sichuan Cancer Hospital and Research Institute
- 首席研究员：juan li, doctor、Sichuan Cancer Hospital and Research Institute
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2018年12月6日
初级完成 (预期的)
2021年3月10日
研究完成 (预期的)
2021年3月10日
研究注册日期
首次提交
2018年10月7日
首先提交符合 QC 标准的
2018年10月11日
首次发布 (实际的)
2018年10月15日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年4月6日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年4月2日
最后验证
2020年4月1日
更多信息
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