Эффективность и безопасность анлотиниба плюс платина плюс пеметрексед при T790M-отрицательном НМРЛ

Критерии включения:

• ≥ 18 и ≤ 75 лет. Подписал форму информированного согласия перед входом пациента
• Гистологически или патологически подтвержденный неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) IV стадии.
• Мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), подтвержденные молекулярным обнаружением (включая, помимо прочего, делецию 19 экзонов и L858R), было принято внешнее патологическое исследование (включая результаты патологического исследования или анализа крови)
• Пациентов лечили только EGFR-TKI (ингибиторами тирозинкиназы), включая гефитиниб, элотиниб или котиниб, и получили лучший ответ PR в течение ≥ 4 месяцев или SD в течение 6 месяцев; заболевание недавно прогрессировало в соответствии с RECIST 1.1 и дало отрицательный результат на обнаружение T790M (методы обнаружения, включая ddPCR, ARMS или NGS) (для рецидивирующих пациентов адъювантная химиотерапия, неоадъювантная химиотерапия или неоадъювантная химиотерапия плюс адъювантная химиотерапия оценивались на предмет приемлемости, и время последнего лечения должно быть более чем за 6 месяцев до зачисления)
• Должен иметь как минимум одно поддающееся измерению поражение в соответствии с RECIST 1.1, определяемое как поражение с наибольшим диаметром 10 мм, визуализируемое с помощью КТ или МРТ; предшествующее местное лечение, такое как лучевая терапия, криохирургия поражений, не допускается менее чем за 3 месяца;
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Токсичность, вызванная предыдущим противораковым лечением, была восстановлена ​​до уровня ≤ 1 в CTC AE (4,0), за исключением алопеции;
• Рутинное исследование крови должно быть стандартным (без переливаний крови и продуктов крови в течение 14 дней, без коррекции Г-КСФ и других гемопоэтических стимулирующих факторов) Гемоглобин (HB) ≥90 г/л Количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×109 л Количество тромбоцитов （PLT）≥80×109/л Общий билирубин (TBil) ≤1,5 ​​верхней границы нормы (UNL) Аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2,5 UNL, в случае метастазирования в печень ALAT и ASAT≤5 UNL Креатинин (Cr) ≤1,5 ​​UNL; скорость клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин (Cockcroft-Gault)
• Пациентки детородного возраста, которые должны дать согласие на применение методов контрацепции во время исследования и в течение последующих 8 недель после него и при отрицательных результатах анализа сыворотки крови или мочи на беременность в течение 7 дней до исследования; пациенты-мужчины, которые должны дать согласие на применение методов контрацепции во время исследования и в течение следующих 8 недель;
• Добровольно присоединился к исследованию и подписал информированное согласие, с хорошим соблюдением и последующим наблюдением.

Критерий исключения:

• Мелкоклеточный рак легкого смешанный или плоскоклеточный смешанный;
• Отсутствие плоскоклеточного НМРЛ с кровохарканьем (>50 мл/сутки);
• Симптоматические метастазы в головной мозг после лечения;
• Опухоль располагается на расстоянии менее 5 мм от крупных сосудов, менее 2 см от бронхиального дерева или прорастает в местные крупные сосуды; опухоль с полостью или явно некротическая;
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое ≥100 мм рт.ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию).
• Пациенты с ишемией миокарда II степени или инфарктом миокарда, плохим контролем аритмий (в т.ч. интервал QTc у мужчин ≥ 450 мс, у женщин ≥ 470 мс); согласно стандарту NYHA, сердечная недостаточность Ⅲ ~ Ⅳ степени или цветная допплерография сердца показала фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%.
• Коагуляционная дисфункция (МНО> 1,5, ПВ> ВГН +4 с или АЧТВ> 1,5 ВГН), с тенденцией к кровотечению или текущим тромболизисом или антикоагулянтной терапией; PT) Меньше или равно 1,5, разрешить введение низких доз гепарина (суточная доза для взрослых составляет 06000 ~ 12000 ЕД) или низких доз аспирина (100 мг суточная доза или меньше) в профилактических целях.
• Пациенты, у которых рутинные анализы мочи показывают, что белок мочи ≥ ++, или подтверждают, что 24-часовое количественное определение белка мочи ≥ 1,0 г.
• Пациенты с периферической невропатией выше уровня 2 в CTC AE4.0, за исключением травмы.
• Больные с респираторным синдромом (затрудненное дыхание 2 степени и выше), серозно-полостным выпотом нуждаются в оперативном лечении (в т.ч. плевральной 2 степени и выше с дыхательной недостаточностью и аноксией
• Пациенты, имеющие длительно незаживающие раны или переломы.
• Пациенты с тяжелыми инфекциями, нуждающиеся в системном лечении антибиотиками
• Декомпенсированный сахарный диабет или другие противопоказания к терапии высокими дозами глюкокортикоидов;
• Цирроз или декомпенсированное заболевание печени; активная или нелеченная инфекция гепатита С и/или вируса гепатита В (ВГВ) (в анамнезе гепатит В, положительный результат на HBsAg и наличие ДНК ВГВ ≥500 МЕ/мл; РНК ВГС положительный и печеночная недостаточность
• Иммунодефицит в анамнезе, ВИЧ-инфекция и т.д.
• активный туберкулез легких;
• Имеет очевидный фактор, влияющий на всасывание пероральных препаратов, например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.
• Пациенты, перенесшие обширные хирургические операции или перенесшие тяжелые травматические повреждения, переломы костей или язвы в течение 4 недель до скрининга.
• Сильная потеря веса (> 10%) В течение 6 недель до
• Пациенты, у которых было явное кровохарканье (> 50 мл / день) в течение 3 месяцев до скрининга; Пациенты, у которых в течение 3 месяцев до скрининга наблюдались клинически значимые симптомы кровотечения или с подтвержденной склонностью к кровотечениям, таким как кровотечение из пищеварительного тракта, геморрагическая язва желудка, исходная скрытая кровь в кале ++ и выше или васкулит и т.д.;
• Пациенты с артериальными/венозными тромбами, т.е. нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию и др. в течение 12 мес до скрининга.
• Аллергические реакции на анотол или вспомогательные вещества экспериментальных препаратов.
• Аллергические реакции на контрастное вещество
• Пациенты участвовали в клинических испытаниях других противоопухолевых препаратов В течение 4 недель до включения или готовились к получению системного противоопухолевого лечения во время исследования или В течение 4 недель до рандомизации
• Пациенты с любым другим заболеванием или причиной, по мнению исследователя, делают пациента нестабильным для участия в клиническом исследовании.