Eficácia e Segurança de Anlotinib Plus Platinum Plus Pemetrexede em NSCLC T790M negativo

Critério de inclusão:

• ≥ 18 e ≤ 75 anos. Assinou o formulário de consentimento informado antes da entrada do paciente
• Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) não escamoso confirmado histologicamente ou patologicamente com estágio IV.
• Mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) confirmadas por detecção molecular (incluindo, mas não limitado a deleção de 19 exon e L858R) exame patológico externo foi aceito (incluindo resultados patológicos ou de exames de sangue)
• Os pacientes foram tratados apenas com EGFR -TKIs（inibidores de tirosina quinase）incluindo gefitinib, elotinib ou icotinib, e receberam uma melhor resposta de PR por ≥4 meses ou SD por 6 meses; doença progrediu recentemente de acordo com RECIST 1.1 e negativo para detecção de T790M (métodos de detecção incluindo ddPCR、ARMS ou NGS) (para pacientes recorrentes, quimioterapia adjuvante, quimioterapia neoadjuvante ou quimioterapia neoadjuvante mais adjuvante foram avaliados para elegibilidade, e o último tempo de tratamento deve ser mais de 6 meses antes da inscrição）
• Deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1 definida como uma lesão com 10 mm de diâmetro maior, visualizada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética; tratamento tópico anterior, como radioterapia, criocirurgia para as lesões não é permitido em menos de 3 meses;
• Expectativa de vida ≥3 meses.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• A toxicidade causada por tratamentos anticancerígenos anteriores foi restaurada para ≤ nível 1 em CTC AE (4,0), exceto alopecia;
• O exame de sangue de rotina deve ser padrão (sem transfusão de sangue e produtos sanguíneos dentro de 14 dias, sem correção de g-csf e outro fator estimulante hematopoiético) eu Uma contagem de plaquetas de （PLT）≥80×109/L Uma bilirrubina total (TBil) de ≤1,5 ​​limitação normal superior (UNL) Uma alanina aminotransferase (ALT) e uma aspartato aminotransferase (AST) de ≤2,5 UNL, em caso de metástase hepática ALAT e ASAT≤5 UNL Uma creatinina (Cr) de ≤1,5 ​​UNL; uma taxa de depuração de creatinina ≥ 60ml/min (Cockcroft-Gault)
• As pacientes mulheres em idade fértil que devem concordar em tomar métodos contraceptivos durante a pesquisa e até 8 semanas após ela e examinadas como negativas no teste de soro sanguíneo ou teste de gravidez na urina até 7 dias antes da pesquisa; os pacientes do sexo masculino que devem concordar em usar métodos contraceptivos durante a pesquisa e dentro de mais 8 semanas;
• Aderiu voluntariamente ao estudo e assinou o consentimento informado, com boa adesão e acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Câncer de Pulmão de Pequenas Células misto ou escamoso misto;
• Sem CPNPC escamoso com hemoptise (>50ml/dia);
• Metástases cerebrais sintomáticas após tratamento;
• Tumor localizado a menos de 5 mm dos grandes vasos, menos de 2 cm da árvore brônquica ou invadiu grandes vasos locais; tumor com cavum ou necrótico obviamente;
• Hipertensão não controlada (sistólica ≥150mmHg e/ou diastólica ≥100mmHg, apesar da terapia medicamentosa otimizada).
• Pacientes com isquemia miocárdica grau Ⅱ ou infarto do miocárdio, controle deficiente de arritmias (incluindo intervalo QTc masculino ≥ 450 ms, feminino ≥470 ms); de acordo com o padrão da NYHA, grau Ⅲ ~ Ⅳ de insuficiência cardíaca ou exame de ultrassom com Doppler colorido mostrou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%.
• Disfunção da coagulação (INR> 1,5, PT> LSN +4s ou APTT> 1,5 LSN), com tendência a sangramento ou trombólise em curso ou tratamento anti-coagulação sanguínea;nota: Nota: sob a premissa da relação normalizada internacional (INR) do tempo de protrombina ( PT) Menor ou igual a 1,5, permite administrar heparina em baixa dose (dose diária para adulto é 06000 ~ 12000 U) ou aspirina em baixa dose (dose diária de 100 mg ou menos), para fins profiláticos
• Pacientes cujos exames de urina de rotina indicam que a proteína na urina ≥ ++ ou verifica que a quantificação da proteína na urina de 24 horas ≥ 1,0 g.
• Pacientes com neuropatia periférica acima do nível 2 em CTC AE4.0, exceto trauma.
• Pacientes com síndrome respiratória (dificuldade respiratória de nível 2 ou superior), derrame cavitário seroso precisam de tratamento cirúrgico (incluindo pleural de nível 2 ou superior com dificuldade respiratória e anóxia
• Pacientes com feridas ou fraturas não cicatrizadas há muito tempo.
• Pacientes com infecções graves e precisam receber tratamento antibiótico sistêmico
• Diabetes descompensado ou outra contra-indicação com terapia com altas doses de glicocorticoides;
• Cirrose ou doença hepática descompensada; hepatite C ativa ou não tratada e/ou infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) （história prévia de hepatite B, HBsAg positivo e DNA de HBV≥500UI/mL; HCV RNA positivo e insuficiência hepática
• Histórico de imunodeficiência, infecção por HIV, etc.
• Tuberculose pulmonar ativa;
• Tem um fator óbvio que influencia a absorção oral de medicamentos, como incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal, etc.
• Pacientes que receberam grandes operações cirúrgicas ou sofreram lesões traumáticas graves, fratura óssea ou úlceras dentro de 4 semanas antes da triagem.
• Perda de peso severa (> 10%) Dentro de 6 semanas antes Aleatório
• Pacientes que tiveram hemoptise óbvia (>50ml/dia) dentro de 3 meses antes da triagem; Pacientes que apresentaram sintomas hemorrágicos de importância clínica dentro de 3 meses antes da triagem, ou com tendência hemorrágica confirmada, como hemorragia do trato digestivo, úlcera gástrica hemorrágica, sangue oculto basal nas fezes ++ e acima, ou vasculite, etc;
• Pacientes que manifestaram eventos de trombo arterial/venoso, por ex. acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), trombose venosa profunda e embolia pulmonar, etc., dentro de 12 meses antes da triagem.
• Reações alérgicas ao anotol ou excipientes em drogas experimentais.
• Reações alérgicas ao meio de contraste
• Os pacientes participaram de outros ensaios clínicos de medicamentos antitumorais Até 4 semanas antes da inclusão ou se prepararam para receber tratamento antitumoral sistêmico durante o estudo ou Até 4 semanas antes da randomização
• Pacientes com qualquer outra condição médica ou razão, na opinião daquele investigador, tornam o paciente instável para participar de um estudo clínico.