VXM01 加 Avelumab 联合治疗进行性胶质母细胞瘤的研究

纳入标准：

1. 在试验过程中能够理解并遵循指示的受试者
2. 提供书面知情同意书的能力和意愿，签署并注明日期
3. 男性或女性受试者。 女性受试者必须绝经至少 2 年或手术绝育
4. 年龄≥18岁
5. 经组织学诊断的颅内幕上恶性胶质瘤（胶质母细胞瘤 WHO IV 级）

6. 根据 RANO 标准的肿瘤进展的证据，在至少一种先前的治疗方案之后，该方案必须包含使用替莫唑胺的放疗和化疗，如通过 MRI 测量的

   -放射治疗必须在纳入访问前至少 3 个月完成

7. 肿瘤再次手术的候选人（仅可切除手臂 [n=6]）

   - 神经外科干预应推迟 30 天

8. 足够的骨髓功能包括：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1,500/mm3 或 ≥1.5 x 109/L；血小板≥100,000/mm3或≥100×109/L；血红蛋白 ≥ 9 g/dL（可能已输血）； INR <1.5 倍正常值上限。 如果 WBC 计数≥ 1.5 × 109/L，中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 × 109/L 并且适当的血液学参数：白细胞 ≥4.0 x 109 / L，淋巴细胞 ≥0.6 x 109/L，则允许患有良性周期性中性粒细胞减少症的受试者
9. 由总胆红素水平 ≤ 1.5 × 正常范围上限 (ULN)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平 ≤ 2.5 × ULN 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平 ≤ 2.5 × ULN 或有记录的肝脏转移性疾病，AST 和 ALT 水平≤ 5 × ULN 的受试者。 如果总胆红素≤ 3 x ULN，则允许患有吉尔伯特病的受试者
10. 根据 Cockcroft-Gault 公式估计的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min 定义为足够的肾功能
11. 患者必须能够接受 MRI
12. 没有需要抗生素治疗的活动性细菌感染
13. 卡诺夫斯基表现状态≥70
14. 可用于病理学审查的原发性肿瘤样本，集中检测外周血和肿瘤组织中的 T 细胞反应
15. 没有可能影响试验结果和随访的医疗或社会条件

排除标准：

1. 心血管疾病定义为：

   1. 未控制的高血压（收缩压 >160 mmHg 或舒张压 >100 mmHg）
   2. 进入试验前6个月内的动脉血栓栓塞事件，包括：

   我。心肌梗塞 ii. 不稳定型心绞痛 iii. 脑血管意外 iv. 短暂性脑缺血发作

2. 纽约心脏协会 III 至 IV 级充血性心力衰竭
3. 需要药物治疗的严重室性心律失常和需要植入式心脏复律除颤器 (ICD) 的心律失常
4. 根据 Fontaine，有临床意义的外周动脉疾病 > 2b 级
5. 颅内出血史
6. 进入试验前6个月内咯血
7. 已知的食管静脉曲张
8. 入组前 6 个月内（​​第 0 天）上消化道或下消化道出血
9. 进入试验前 4 周内发生重大外伤或手术
10. 入组前3年内伤口未愈合、伤口愈合不全、骨折或消化道溃疡，或入组前3个月内胃镜检查阳性
11. 胃肠瘘
12. 进入试验前 4 周内接受溶栓治疗
13. 其他疾病史、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，根据研究者的判断，合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响试验结果解释的疾病或病症，或使患者处于治疗并发症的高风险中
14. 过去 5 年内既往恶性疾病（本试验的肿瘤疾病除外）（充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、皮肤原位癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠/直肠癌、乳腺癌或前列腺癌除外），除非完全在进入试验前至少 2 年达到无进一步复发的缓解，并且受试者被认为已经治愈，不需要或预计需要额外治疗
15. 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植

16. 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病：

    1. 患有 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症且不需要免疫抑制治疗的受试者符合条件
    2. 通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或吸入）施用类固醇是可接受的
17. 未控制的并发疾病史，包括但不限于未控制的糖尿病（例如，血红蛋白 A1c ≥ 8%）
18. 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分或试验期间计划或可能给予的任何其他药物过敏，包括已知的对单克隆抗体的严重过敏反应（NCI CTCAE v5.0 等级≥3）
19. 与先前治疗相关的持续毒性（NCI CTCAE v5.0 等级 > 1）；但是，根据研究者的判断，脱发、≤ 2 级的感觉神经病变或其他≤ 2 级的不构成安全风险的 AE 是可以接受的
20. 其他严重的急性或慢性疾病，包括免疫性结肠炎、炎症性肠病、免疫性肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为，或可能增加参与试验相关风险的实验室异常或试验治疗管理或可能干扰试验结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本试验
21. 需要全身治疗的活动性感染
22. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史或已知的获得性免疫缺陷综合征或多重耐药革兰氏阴性菌
23. 筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV RNA 呈阳性）
24. 有生育能力的妇女
25. 严重眼科疾病史，例如 视神经病变、视网膜脱离、葡萄膜炎既往用药和伴随用药
26. 筛选前 30 天内或任何先前治疗的 5 个半衰期内接受任何其他临床试验的治疗
27. 研究者认为可能干扰试验或当前药物或物质滥用的任何其他情况或治疗

28. 治疗前 2 周内和治疗期间的慢性并发治疗：

    1. 皮质类固醇（类固醇除外，最高剂量相当于地塞米松 4 mg 每日剂量）
    2. 免疫抑制剂
    3. 抗生素
    4. 贝伐单抗或任何其他抗血管生成治疗
    5. 任何其他抗癌治疗或同时进行的抗癌治疗，例如细胞减灭治疗、放疗 [除了姑息性短疗程、有限区域（即，≤ 10 次分割和 ≤ 30% 骨髓受累或按照机构标准）放疗，这可在研究期间给药。 但是，必须在放疗开始前至少 14 天暂停给药，并且在最后一次放疗、免疫治疗或细胞因子治疗后至少 14 天才能恢复给药，促红细胞生成素除外
    6. 在研究治疗前 30 天内接种活疫苗（VXM01 除外） 其他
29. avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外（VXM01 除外）
30. 无法理解方案要求、说明和与试验相关的限制、试验的性质、范围和可能的后果
31. 不太可能遵守方案要求、说明和与试验相关的限制；例如，不合作的态度，无法返回进行后续访问，以及完成试验的可能性不大
32. 无法律行为能力或有限法律行为能力
33. 根据研究者的说法，在参与试验期间对患者造成过度风险的任何情况