VXM01 Plus Avelumab-combinatieonderzoek bij progressief glioblastoom

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen die tijdens het onderzoek instructies kunnen begrijpen en opvolgen
2. Vermogen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, ondertekend en gedateerd
3. Mannelijke of vrouwelijke onderwerpen. Vrouwelijke proefpersonen moeten minimaal 2 jaar na de menopauze zijn of chirurgisch steriel zijn
4. Leeftijd ≥18 jaar
5. Histologisch gediagnosticeerd intracraniaal supratentoriaal maligne glioom (glioblastoom WHO graad IV)

6. Bewijs van tumorprogressie volgens RANO-criteria na ten minste één eerder therapieregime dat bestraling en chemotherapie met temozolomide moet bevatten, zoals gemeten met MRI

   - Radiotherapie moet minimaal 3 maanden voorafgaand aan het opnamebezoek zijn afgerond

7. Kandidaten voor een heroperatie van een tumor (alleen voor de reseceerbare arm [n=6])

   - Neurochirurgische interventie moet 30 dagen worden uitgesteld

8. Adequate beenmergfunctie waaronder: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mm3 of ≥1,5 x 109/l; Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 of ≥100 x 109/L; Hemoglobine ≥ 9 g/dl (mogelijk getransfundeerd); INR <1,5x ULN. Proefpersonen met gedocumenteerde goedaardige cyclische neutropenie zijn toegestaan ​​als het leukocytenaantal ≥ 1,5 x 109/l is met een absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 109/l en geschikte hematologische parameters: leukocyten ≥ 4,0 x 109/l, lymfocyten ≥ 0,6 x 109/l
9. Adequate leverfunctie gedefinieerd door een totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 × de bovengrens van het normale bereik (ULN), een aspartaataminotransferase (AST), gehalte ≤ 2,5 × ULN, en een alanineaminotransferase (ALT) gehalte ≤ 2,5 × ULN of, voor proefpersonen met gedocumenteerde metastatische ziekte naar de lever, ASAT- en ALAT-waarden ≤ 5 × ULN. Proefpersonen met gedocumenteerde ziekte van Gilbert zijn toegestaan ​​als totaal bilirubine ≤ 3 x ULN
10. Adequate nierfunctie gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault
11. Patiënten moeten MRI kunnen ondergaan
12. Afwezigheid van actieve bacteriële infectie die behandeling met antibiotica vereist
13. Prestatiestatus Karnofsky ≥70
14. Primaire tumormonsters beschikbaar voor pathologisch onderzoek, centrale detectie van T-celreacties in het perifere bloed en in het tumorweefsel
15. Geen medische of sociale omstandigheden die de uitkomst van het onderzoek en de follow-up kunnen verstoren

Uitsluitingscriteria:

1. Hart- en vaatziekten gedefinieerd als:

   1. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg)
   2. Arteriële trombo-embolische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór deelname aan het onderzoek, waaronder:

   i. Myocardinfarct ii. Instabiele angina pectoris iii. Cerebrovasculair accident iv. Tijdelijke ischemische aanval

2. Congestief hartfalen New York Heart Association graad III tot IV
3. Ernstige ventriculaire aritmie waarvoor medicatie nodig is en aritmieën waarvoor een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) nodig is
4. Klinisch significant perifeer vaatlijden > graad 2b volgens Fontaine
5. Geschiedenis van intracraniële bloeding
6. Bloedspuwing binnen 6 maanden voor deelname aan de proef
7. Bekende slokdarmvarices
8. Hogere of lagere gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voor opname (dag 0)
9. Significante traumatische verwonding of operatie binnen 4 weken voor deelname aan de proef
10. Niet-genezende wond, onvolledige wondgenezing, botbreuk of gastro-intestinale ulcera binnen drie jaar voor opname, of positieve gastroscopie binnen 3 maanden voor opname
11. Gastro-intestinale fistel
12. Trombolysetherapie binnen 4 weken voor deelname aan de studie
13. Voorgeschiedenis van een andere ziekte, metabole disfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek of bevinding in het klinisch laboratorium die op basis van het oordeel van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden of waardoor de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties
14. Eerdere kwaadaardige ziekte (anders dan de tumorziekte voor dit onderzoek) in de afgelopen 5 jaar (behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkankers, carcinoma in situ van huid, blaas, baarmoederhals, colon/rectum, borst of prostaat), tenzij een volledige remissie zonder verder recidief werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie en de proefpersoon werd geacht te zijn genezen zonder dat aanvullende therapie nodig was of naar verwachting nodig zal zijn
15. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie

16. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel:

    1. Personen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking
    2. Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel
17. Geschiedenis van ongecontroleerde bijkomende ziekte inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde diabetes (bijv. hemoglobine A1c ≥ 8%)
18. Bekende eerdere overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen of voor een ander geneesmiddel dat is gepland of waarschijnlijk zal worden toegediend tijdens het onderzoek, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3)
19. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v5.0 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 bijwerkingen die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker zijn aanvaardbaar
20. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder immuuncolitis, inflammatoire darmziekte, immuunpneumonitis, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of laboratoriumafwijkingen die het risico in verband met deelname aan het onderzoek kunnen verhogen of toediening van een proefbehandeling of kan de interpretatie van de onderzoeksresultaten verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek
21. Actieve infectie die systemische therapie vereist
22. Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom of multiresistente gramnegatieve bacteriën
23. Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is)
24. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
25. Geschiedenis van ernstige oftalmologische aandoeningen, b.v. optische neuropathie, netvliesloslating, uveïtis Voorafgaande en gelijktijdige medicatie
26. Behandeling in een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden na een eerdere behandeling, vóór screening
27. Elke andere aandoening of behandeling die, naar de mening van de onderzoeker, het onderzoek zou kunnen verstoren of huidig ​​drugs- of middelenmisbruik

28. Chronische gelijktijdige therapie binnen 2 weken voor en tijdens de behandelingsperiode met:

    1. Corticosteroïden (behalve steroïden tot equivalent van dexamethason 4 mg dagelijkse dosis)
    2. Immunosuppressiva
    3. antibiotica
    4. Bevacizumab of een andere anti-angiogene behandeling
    5. Elke andere antikankertherapie of gelijktijdige antikankerbehandeling, bijvoorbeeld cytoreductieve therapie, radiotherapie [met uitzondering van palliatieve korte cursus, beperkt veld (d.w.z. ≤ 10 fracties en ≤ 30% beenmergbetrokkenheid of volgens institutionele standaard) radiotherapie, die kan tijdens het onderzoek worden toegediend. De dosering moet echter ten minste 14 dagen vóór de start van de radiotherapie worden onderbroken en mag pas ten minste 14 dagen na de laatste radiotherapiefractie worden hervat], immuuntherapie of cytokinetherapie, behalve voor erytropoëtine
    6. Toediening van levende vaccins (anders dan VXM01) binnen 30 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling Overig
29. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens onderzoeken is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins (anders dan VXM01)
30. Onvermogen om de protocolvereisten, instructies en aan het onderzoek gerelateerde beperkingen, de aard, reikwijdte en mogelijke gevolgen van het onderzoek te begrijpen
31. Voldoet waarschijnlijk niet aan de protocolvereisten, instructies en proefgerelateerde beperkingen; bijv. onwillige houding, onvermogen om terug te komen voor vervolgbezoeken en onwaarschijnlijkheid dat het onderzoek wordt voltooid
32. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid
33. Elke aandoening die volgens de onderzoeker leidt tot een onnodig risico voor de patiënt tijdens deelname aan het onderzoek