Estudo de Combinação VXM01 Plus Avelumabe em Glioblastoma Progressivo

Critério de inclusão:

1. Indivíduos que são capazes de entender e seguir as instruções durante o julgamento
2. Capacidade e vontade de dar consentimento informado por escrito, assinado e datado
3. Sujeitos masculinos ou femininos. Indivíduos do sexo feminino devem estar na pós-menopausa por pelo menos 2 anos ou cirurgicamente estéreis
4. Idade ≥18 anos
5. Glioma maligno supratentorial intracraniano diagnosticado histologicamente (glioblastoma grau IV da OMS)

6. Evidência de progressão tumoral por critérios RANO após pelo menos um regime de terapia anterior que deve conter radiação e quimioterapia com temozolomida, conforme medido por ressonância magnética

   - A radioterapia deve ter sido concluída pelo menos 3 meses antes da consulta de inclusão

7. Candidatos a uma reoperação de tumor (somente para o braço ressecável [n=6])

   - Intervenção neurocirúrgica deve ser adiada por 30 dias

8. Função adequada da medula óssea, incluindo: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1.500/mm3 ou ≥1,5 x 109/L; Plaquetas ≥ 100.000/mm3 ou ≥100 x 109/L; Hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido); INR <1,5x LSN. Indivíduos com neutropenia cíclica benigna documentada são permitidos se a contagem de WBC for ≥ 1,5 × 109/L com contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/L e parâmetros hematológicos apropriados: leucócitos ≥4,0 x 109 / L, linfócitos ≥0,6 x 109/L
9. Função hepática adequada definida por um nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior da faixa normal (LSN), um nível de aspartato aminotransferase (AST), nível ≤ 2,5 × LSN e um nível de alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou, para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado, níveis de AST e ALT ≤ 5 × LSN. Indivíduos com doença de Gilbert documentada são permitidos se bilirrubina total ≤ 3 x LSN
10. Função renal adequada definida por uma depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
11. Os pacientes devem ser submetidos a ressonância magnética
12. Ausência de infecção bacteriana ativa que requer tratamento com antibióticos
13. Estado de desempenho de Karnofsky ≥70
14. Amostras de tumores primários disponíveis para revisão de patologia, detecção central de respostas de células T no sangue periférico e no tecido tumoral
15. Nenhuma condição médica ou social que possa interferir no resultado e acompanhamento do estudo

Critério de exclusão:

1. Doença cardiovascular definida como:

   1. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg)
   2. Evento tromboembólico arterial dentro de 6 meses antes do início do estudo, incluindo:

   eu. Infarto do miocárdio ii. Angina de peito instável iii. Acidente vascular cerebral iv. Ataque isquêmico transitório

2. Insuficiência cardíaca congestiva Grau III a IV da New York Heart Association
3. Arritmia ventricular grave que requer medicação e arritmias que requerem desfibrilador cardioversor implantável (CDIs)
4. Doença arterial periférica clinicamente significativa > grau 2b de acordo com Fontaine
5. História de hemorragia intracraniana
6. Hemoptise dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
7. Varizes esofágicas conhecidas
8. Sangramento gastrointestinal superior ou inferior dentro de 6 meses antes da inclusão (dia 0)
9. Lesão traumática significativa ou cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo
10. Ferida que não cicatriza, cicatrização incompleta da ferida, fratura óssea ou úlceras gastrointestinais dentro de três anos antes da inclusão, ou gastroscopia positiva dentro de 3 meses antes da inclusão
11. Fístula gastrointestinal
12. Terapia de trombólise dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo
13. História de outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, com base no julgamento do investigador, fornece uma suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindica o uso de um medicamento em investigação ou que pode afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o paciente de alto risco para complicações do tratamento
14. Doença maligna anterior (que não seja a doença tumoral para este estudo) nos últimos 5 anos (exceto cânceres de pele não melanoma adequadamente tratados, carcinoma in situ de pele, bexiga, colo do útero, cólon/reto, mama ou próstata), a menos que um diagnóstico completo a remissão sem recorrência adicional foi alcançada pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo e o sujeito foi considerado curado sem necessidade de terapia adicional ou previsão de necessidade
15. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco

16. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulador:

    1. Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
    2. A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável
17. História de doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, diabetes não controlada (por exemplo, hemoglobina A1c ≥ 8%)
18. Hipersensibilidade anterior conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações ou a qualquer outro medicamento programado ou que provavelmente será administrado durante o estudo, incluindo reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3)
19. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v5.0 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outros EAs de Grau ≤ 2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
20. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento em estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inapropriado para participar deste estudo
21. Infecção ativa que requer terapia sistêmica
22. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida ou bactérias gram-negativas multirresistentes
23. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
24. Mulheres com potencial para engravidar
25. História de doenças oftalmológicas graves, por ex. neuropatia óptica, descolamento da retina, uveíte Medicação prévia e concomitante
26. Tratamento em qualquer outro ensaio clínico dentro de 30 dias ou dentro de 5 meias-vidas de qualquer tratamento anterior, antes da triagem
27. Qualquer outra condição ou tratamento que, na opinião do investigador, possa interferir no estudo ou no abuso atual de drogas ou substâncias

28. Terapia concomitante crônica dentro de 2 semanas antes e durante o período de tratamento com:

    1. Corticosteroides (exceto esteroides até o equivalente à dose diária de 4 mg de dexametasona)
    2. Agentes imunossupressores
    3. antibióticos
    4. Bevacizumabe ou qualquer outro tratamento antiangiogênico
    5. Qualquer outra terapia anticancerígena ou tratamento anticancerígeno concomitante, por exemplo, terapia citorredutora, radioterapia [com exceção de curso curto paliativo, campo limitado (ou seja, ≤ 10 frações e ≤ 30% de envolvimento da medula óssea ou por padrão institucional) radioterapia, que podem ser administrados durante o estudo. No entanto, a dosagem deve ser suspensa pelo menos 14 dias antes do início da radioterapia e não deve ser retomada até pelo menos 14 dias após a última fração de radioterapia], terapia imunológica ou terapia com citocinas, exceto para eritropoietina
    6. Administração de vacinas vivas (exceto VXM01) dentro de 30 dias antes do tratamento do estudo Outro
29. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas (exceto VXM01)
30. Incapacidade de entender os requisitos do protocolo, instruções e restrições relacionadas ao estudo, a natureza, o escopo e as possíveis consequências do estudo
31. É improvável que cumpra os requisitos do protocolo, instruções e restrições relacionadas ao estudo; por exemplo, atitude não cooperativa, incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento e improbabilidade de concluir o estudo
32. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada
33. Qualquer condição que resulte em um risco indevido para o paciente durante a participação no estudo, de acordo com o investigador