Estudio de combinación de VXM01 más Avelumab en glioblastoma progresivo

Criterios de inclusión:

1. Sujetos que pueden comprender y seguir instrucciones durante el ensayo.
2. Capacidad y voluntad de dar su consentimiento informado por escrito, firmado y fechado
3. Sujetos masculinos o femeninos. Las mujeres deben ser posmenopáusicas durante al menos 2 años o estériles quirúrgicamente
4. Edad ≥18 años
5. Glioma maligno intracraneal supratentorial diagnosticado histológicamente (glioblastoma Grado IV de la OMS)

6. Evidencia de progresión del tumor según los criterios RANO después de al menos un régimen de terapia anterior que debe haber contenido radiación y quimioterapia con temozolomida, según lo medido por resonancia magnética

   - La radioterapia debe haberse completado al menos 3 meses antes de la visita de inclusión.

7. Candidatos para una reoperación tumoral (solo para el brazo resecable [n=6])

   - La intervención neuroquirúrgica debe ser posponible a 30 días

8. Función adecuada de la médula ósea que incluye: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3 o ≥1,5 x 109/L; Plaquetas ≥ 100.000/mm3 o ≥100 x 109/L; Hemoglobina ≥ 9 g/dl (puede haber sido transfundida); INR <1,5x LSN. Se permiten sujetos con neutropenia cíclica benigna documentada si el recuento de leucocitos es ≥ 1,5 × 109/l con un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/l y parámetros hematológicos apropiados: leucocitos ≥4,0 x 109/l, linfocitos ≥0,6 x 109/l
9. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (ULN), un nivel de aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN y un nivel de alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN o, para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado, niveles de AST y ALT ≤ 5 × LSN. Se permiten sujetos con enfermedad de Gilbert documentada si la bilirrubina total es ≤ 3 x ULN
10. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault
11. Los pacientes deben poder someterse a una resonancia magnética
12. Ausencia de infección bacteriana activa que requiera tratamiento antibiótico
13. Estado funcional de Karnofsky ≥70
14. Muestras de tumores primarios disponibles para revisión patológica, detección central de respuestas de células T en la sangre periférica y en el tejido tumoral
15. Sin condiciones médicas o sociales que puedan interferir con el resultado del ensayo y el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad cardiovascular definida como:

   1. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg)
   2. Evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al ensayo, que incluye:

   i. Infarto de miocardio ii. Angina de pecho inestable iii. Accidente cerebrovascular iv. Ataque isquémico transitorio

2. Insuficiencia cardíaca congestiva Grado III a IV de la New York Heart Association
3. Arritmia ventricular grave que requiere medicación y arritmias que requieren un desfibrilador automático implantable (DCI)
4. Arteriopatía periférica clínicamente significativa > grado 2b según Fontaine
5. Historia de hemorragia intracraneal
6. Hemoptisis en los 6 meses anteriores al ingreso al ensayo
7. Várices esofágicas conocidas
8. Hemorragia digestiva alta o baja en los 6 meses anteriores a la inclusión (Día 0)
9. Lesión traumática significativa o cirugía dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al ensayo
10. Herida que no cicatriza, cicatrización incompleta de la herida, fractura ósea o úlceras gastrointestinales dentro de los tres años anteriores a la inclusión, o gastroscopia positiva dentro de los 3 meses anteriores a la inclusión
11. Fístula gastrointestinal
12. Terapia de trombólisis dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al ensayo
13. Historial de otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que, según el juicio del investigador, proporcione una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados del ensayo o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento
14. Enfermedad maligna previa (que no sea la enfermedad tumoral para este ensayo) en los últimos 5 años (excepto cánceres de piel no melanoma tratados adecuadamente, carcinoma in situ de piel, vejiga, cuello uterino, colon/recto, mama o próstata) a menos que se haya la remisión sin recurrencia adicional se logró al menos 2 años antes del ingreso al ensayo y se consideró que el sujeto se había curado sin necesidad de terapia adicional o que no se esperaba que fuera necesaria
15. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre

16. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:

    1. Son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
    2. Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
17. Antecedentes de enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, diabetes no controlada (p. ej., hemoglobina A1c ≥ 8 %)
18. Hipersensibilidad previa conocida al producto en investigación o cualquier componente en sus formulaciones o cualquier otro fármaco programado o que probablemente se administre durante el ensayo, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3)
19. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v5.0 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otros EA de Grado ≤ 2 que no constituyan un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
20. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, incluidas la colitis inmunitaria, la enfermedad inflamatoria intestinal, la neumonitis inmunitaria, la fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas las ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas, o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del tratamiento del ensayo o puede interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este ensayo
21. Infección activa que requiere tratamiento sistémico
22. Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido o bacterias gramnegativas multirresistentes
23. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
24. Mujeres en edad fértil
25. Antecedentes de enfermedades oftalmológicas graves, p. neuropatía óptica, desprendimiento de retina, uveítis Medicación previa y concomitante
26. Tratamiento en cualquier otro ensayo clínico dentro de los 30 días o dentro de las 5 vidas medias de cualquier tratamiento anterior, antes de la selección
27. Cualquier otra condición o tratamiento que, en opinión del investigador, pueda interferir con el ensayo o el abuso actual de drogas o sustancias

28. Terapia concurrente crónica dentro de las 2 semanas antes y durante el período de tratamiento con:

    1. Corticosteroides (excepto esteroides hasta el equivalente de una dosis diaria de 4 mg de dexametasona)
    2. Agentes inmunosupresores
    3. antibióticos
    4. Bevacizumab o cualquier otro tratamiento antiangiogénico
    5. Cualquier otra terapia contra el cáncer o tratamiento contra el cáncer concurrente, por ejemplo, terapia citorreductora, radioterapia [con la excepción de tratamiento paliativo de corta duración, campo limitado (es decir, ≤ 10 fracciones y ≤ 30 % de compromiso de la médula ósea o según el estándar institucional) radioterapia, que puede administrarse durante el estudio. Sin embargo, la dosificación debe suspenderse al menos 14 días antes del inicio de la radioterapia y no debe reanudarse hasta al menos 14 días después de la última fracción de radioterapia], inmunoterapia o terapia con citoquinas, excepto eritropoyetina
    6. Administración de vacunas vivas (que no sean VXM01) dentro de los 30 días anteriores al tratamiento del estudio Otro
29. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas (que no sean VXM01)
30. Incapacidad para comprender los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones relacionadas con el ensayo, la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del ensayo.
31. Es poco probable que cumpla con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones relacionadas con el ensayo; por ejemplo, actitud poco colaboradora, incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento e improbabilidad de completar el ensayo
32. Incapacidad legal o capacidad legal limitada
33. Cualquier condición que resulte en un riesgo indebido para el paciente durante la participación en el ensayo según el investigador