VXM01 Plus Avelumab kombinationsundersøgelse i progressivt glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner, der er i stand til at forstå og følge instruktionerne under forsøget
2. Evne og vilje til at give skriftligt informeret samtykke, underskrevet og dateret
3. Mandlige eller kvindelige emner. Kvindelige forsøgspersoner skal være post-menopausale i mindst 2 år eller kirurgisk sterile
4. Alder ≥18 år
5. Histologisk diagnosticeret intrakranielt supratentorialt malignt gliom (glioblastom WHO grad IV)

6. Bevis for tumorprogression ved RANO-kriterier efter mindst ét ​​tidligere behandlingsregime, der skal have indeholdt stråling og kemoterapi med temozolomid, målt ved MR

   - Strålebehandling skal være afsluttet mindst 3 måneder før inklusionsbesøget

7. Kandidater til en tumorreoperation (kun for den resektable arm [n=6])

   - Neurokirurgisk indgreb bør kunne udskydes i 30 dage

8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion inklusive: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500/mm3 eller ≥1,5 x 109/L; Blodplader ≥ 100.000/mm3 eller ≥ 100 x 109/L; Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (kan være blevet transfunderet); INR <1,5x ULN. Personer med dokumenteret godartet cyklisk neutropeni er tilladt, hvis WBC-tal er ≥ 1,5 × 109/L med absolut neutrofiltal ≥ 1,0 × 109/L og passende hæmatologiske parametre: leukocytter ≥4,0 x 109 / L, lymfocytter/6 x 09.L.
9. Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved et totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 × den øvre grænse for normalområdet (ULN), en aspartataminotransferase (AST), niveau ≤ 2,5 × ULN og et alaninaminotransferaseniveau (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller, for forsøgspersoner med dokumenteret metastatisk leversygdom, ASAT- og ALAT-niveauer ≤ 5 × ULN. Personer med dokumenteret Gilbert sygdom er tilladt, hvis total bilirubin ≤ 3 x ULN
10. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved en estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen
11. Patienter skal kunne gennemgå MR
12. Fravær af aktiv bakteriel infektion, der kræver antibiotikabehandling
13. Karnofsky præstationsstatus ≥70
14. Primære tumorprøver tilgængelige til patologigennemgang, central påvisning af T-celleresponser i det perifere blod og i tumorvævet
15. Ingen medicinske eller sociale forhold, der kan forstyrre forsøgets resultat og opfølgning

Ekskluderingskriterier:

1. Kardiovaskulær sygdom defineret som:

   1. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg)
   2. Arteriel tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før forsøgets start, herunder:

   jeg. Myokardieinfarkt ii. Ustabil angina pectoris iii. Cerebrovaskulær ulykke iv. Forbigående iskæmisk anfald

2. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association grad III til IV
3. Alvorlig ventrikulær arytmi, der kræver medicin og arytmier, der kræver implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD'er)
4. Klinisk signifikant perifer arteriesygdom > grad 2b ifølge Fontaine
5. Anamnese med intrakraniel blødning
6. Hæmoptyse inden for 6 måneder før forsøgets start
7. Kendte øsofagusvaricer
8. Øvre eller nedre gastrointestinale blødninger inden for 6 måneder før inklusion (dag 0)
9. Betydelig traumatisk skade eller operation inden for 4 uger før forsøgets start
10. Ikke-helende sår, ufuldstændig sårheling, knoglebrud eller mave-tarmsår inden for tre år før inklusion eller positiv gastroskopi inden for 3 måneder før inklusion
11. Gastrointestinal fistel
12. Trombolysebehandling inden for 4 uger før forsøgets start
13. Anamnese med anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fund af fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der baseret på efterforskerens vurdering giver en rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​forsøgsresultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
14. Tidligere malign sygdom (andre end tumorsygdommen for dette forsøg) inden for de sidste 5 år (undtagen tilstrækkeligt behandlede ikke-melanom hudkræftformer, carcinom in situ af hud, blære, livmoderhals, tyktarm/endetarm, bryst eller prostata), medmindre en fuldstændig remission uden yderligere gentagelse blev opnået mindst 2 år før forsøgets start, og forsøgspersonen blev anset for at være blevet helbredt uden yderligere terapi påkrævet eller forventet at være nødvendig
15. Forudgående organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation

16. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel:

    1. Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
    2. Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel
17. Anamnese med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til ukontrolleret diabetes (f.eks. hæmoglobin A1c ≥ 8 %)
18. Kendt tidligere overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer eller ethvert andet lægemiddel, der er planlagt eller sandsynligvis vil blive givet under forsøget, inklusive kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
19. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v5.0 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller andre Grad ≤ 2 AE'er, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable
20. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med forsøgsdeltagelse eller forsøgsbehandlingsadministration eller kan forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i dette forsøg
21. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
22. Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom eller multilægemiddelresistente gram-negative bakterier
23. Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv)
24. Kvinder i den fødedygtige alder
25. Anamnese med alvorlige oftalmologiske sygdomme, f.eks. optisk neuropati, nethindeløsning, uveitis Tidligere og samtidig medicinering
26. Behandling i ethvert andet klinisk forsøg inden for 30 dage eller inden for 5 halveringstider af enhver tidligere behandling, før screening
27. Enhver anden tilstand eller behandling, der efter efterforskerens mening kan forstyrre forsøget eller det aktuelle stof- eller stofmisbrug

28. Kronisk samtidig behandling inden for 2 uger før og under behandlingsperioden med:

    1. Kortikosteroider (undtagen steroider op til svarende til dexamethason 4 mg daglig dosis)
    2. Immunsuppressive midler
    3. Antibiotika
    4. Bevacizumab eller enhver anden anti-angiogene behandling
    5. Enhver anden kræftbehandling eller samtidig kræftbehandling, f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling [med undtagelse af palliativ kortforløb, begrænset felt (dvs. ≤ 10 fraktioner og ≤ 30 % knoglemarvsinvolvering eller pr. institutionel standard) strålebehandling, som kan administreres under undersøgelsen. Doseringen skal dog suspenderes mindst 14 dage før start af strålebehandling og må ikke genoptages før mindst 14 dage efter den sidste strålebehandlingsfraktion], immunterapi eller cytokinbehandling, undtagen erythropoietin
    6. Administration af levende vacciner (andre end VXM01) inden for 30 dage før undersøgelsesbehandling Andet
29. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner (bortset fra VXM01)
30. Manglende evne til at forstå protokolkravene, instruktionerne og forsøgsrelaterede begrænsninger, arten, omfanget og mulige konsekvenser af forsøget
31. Det er usandsynligt, at det overholder protokolkravene, instruktionerne og forsøgsrelaterede restriktioner; fx usamarbejdsvillig holdning, manglende evne til at vende tilbage til opfølgende besøg og usandsynligheden for at gennemføre forsøget
32. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne
33. Enhver tilstand, der resulterer i en unødig risiko for patienten under forsøgsdeltagelsen ifølge investigator