VXM01 Plus Avelumab-kombinasjonsstudie ved progressiv glioblastom

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersoner som er i stand til å forstå og følge instruksjoner under rettssaken
2. Evne og vilje til å gi skriftlig informert samtykke, signert og datert
3. Mannlige eller kvinnelige emner. Kvinnelige forsøkspersoner må være postmenopausale i minst 2 år eller kirurgisk sterile
4. Alder ≥18 år
5. Histologisk diagnostisert intrakranielt supratentorielt malignt gliom (glioblastom WHO grad IV)

6. Bevis på tumorprogresjon etter RANO-kriterier etter minst ett tidligere behandlingsregime som må ha inneholdt stråling og kjemoterapi med temozolomid, målt ved MR

   - Strålebehandling må være gjennomført minst 3 måneder før inklusjonsbesøket

7. Kandidater for en tumorreoperasjon (kun for den resektable armen [n=6])

   - Nevrokirurgisk inngrep bør kunne utsettes i 30 dager

8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon inkludert: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3 eller ≥1,5 x 109/L; Blodplater ≥ 100 000/mm3 eller ≥ 100 x 109/L; Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha blitt transfundert); INR <1,5x ULN. Personer med dokumentert godartet syklisk nøytropeni er tillatt hvis antall hvite blodlegemer er ≥ 1,5 × 109/L med absolutt antall nøytrofiler ≥ 1,0 × 109/L og passende hematologiske parametere: leukocytter ≥4,0 x 109 / L, lymfocytter/6 x 09.L.
9. Tilstrekkelig leverfunksjon definert av et totalt bilirubinnivå ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), en aspartataminotransferase (AST), nivå ≤ 2,5 × ULN, og et alaninaminotransferase (ALT) nivå ≤ 2,5 × ULN eller, for personer med dokumentert metastatisk sykdom i leveren, ASAT- og ALAT-nivåer ≤ 5 × ULN. Personer med dokumentert Gilbert-sykdom er tillatt dersom total bilirubin ≤ 3 x ULN
10. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av en estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen
11. Pasienter må kunne gjennomgå MR
12. Fravær av aktiv bakteriell infeksjon som krever antibiotikabehandling
13. Karnofsky ytelsesstatus ≥70
14. Primære tumorprøver tilgjengelig for patologigjennomgang, sentral deteksjon av T-celleresponser i det perifere blodet og i tumorvevet
15. Ingen medisinske eller sosiale forhold som kan forstyrre prøveresultatet og oppfølgingen

Ekskluderingskriterier:

1. Kardiovaskulær sykdom definert som:

   1. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg)
   2. Arteriell tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før prøvestart, inkludert:

   Jeg. Hjerteinfarkt ii. Ustabil angina pectoris iii. Cerebrovaskulær ulykke iv. Forbigående iskemisk angrep

2. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association grad III til IV
3. Alvorlig ventrikulær arytmi som krever medisinering og arytmier som krever implanterbar cardioverter defibrillator (ICD)
4. Klinisk signifikant perifer arteriesykdom > grad 2b ifølge Fontaine
5. Historie med intrakraniell blødning
6. Hemoptyse innen 6 måneder før prøveinngang
7. Kjente øsofagusvaricer
8. Øvre eller nedre gastrointestinal blødning innen 6 måneder før inkludering (dag 0)
9. Betydelig traumatisk skade eller operasjon innen 4 uker før prøvestart
10. Ikke-helende sår, ufullstendig sårheling, benbrudd eller magesår innen tre år før inkludering, eller positiv gastroskopi innen 3 måneder før inkludering
11. Gastrointestinal fistel
12. Trombolysebehandling innen 4 uker før prøvestart
13. Anamnese med annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som basert på etterforskerens vurdering gir en rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et forsøkslegemiddel eller som kan påvirke tolkningen av prøveresultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
14. Tidligere ondartet sykdom (annet enn svulstsykdommen for denne studien) i løpet av de siste 5 årene (unntatt tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ av hud, blære, livmorhals, tykktarm/endetarm, bryst eller prostata) med mindre en fullstendig remisjon uten ytterligere gjentakelse ble oppnådd minst 2 år før prøvestart, og forsøkspersonen ble ansett for å ha blitt helbredet uten at ytterligere behandling var nødvendig eller forventet å være nødvendig
15. Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon

16. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du får et immunstimulerende middel:

    1. Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke trenger immunsuppressiv behandling er kvalifisert
    2. Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalasjon) er akseptabelt
17. Anamnese med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert men ikke begrenset til ukontrollert diabetes (f.eks. hemoglobin A1c ≥ 8 %)
18. Kjent tidligere overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer eller ethvert annet legemiddel som er planlagt eller sannsynligvis vil bli gitt under forsøket, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
19. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v5.0 Grade > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller andre grad ≤ 2 AE som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable
20. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander, inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander, inkludert nylige (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med prøvedeltakelse eller prøvebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av prøveresultatene og, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne prøven
21. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
22. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom eller multi-medikamentresistente gram-negative bakterier
23. Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt)
24. Kvinner i fertil alder
25. Anamnese med alvorlige oftalmologiske sykdommer, f.eks. optisk nevropati, netthinneløsning, uveitt Tidligere og samtidig medisinering
26. Behandling i en hvilken som helst annen klinisk studie innen 30 dager eller innen 5 halveringstider etter tidligere behandling, før screening
27. Enhver annen tilstand eller behandling som, etter etterforskerens oppfatning, kan forstyrre forsøket eller pågående narkotika- eller rusmisbruk

28. Kronisk samtidig behandling innen 2 uker før og under behandlingsperioden med:

    1. Kortikosteroider (unntatt steroider opp til tilsvarende deksametason 4 mg daglig dose)
    2. Immunsuppressive midler
    3. Antibiotika
    4. Bevacizumab eller annen anti-angiogene behandling
    5. Enhver annen kreftbehandling eller samtidig kreftbehandling, for eksempel cytoreduktiv terapi, strålebehandling [med unntak av palliativ kortforløp, begrenset felt (dvs. ≤ 10 fraksjoner og ≤ 30 % benmargspåvirkning eller per institusjonell standard) strålebehandling, som kan administreres under studiet. Doseringen må imidlertid avbrytes minst 14 dager før start av strålebehandling og må ikke gjenopptas før minst 14 dager etter siste strålebehandlingsfraksjon], immunterapi eller cytokinbehandling, bortsett fra erytropoietin
    6. Administrering av levende vaksiner (annet enn VXM01) innen 30 dager før studiebehandling Annet
29. Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab og under forsøk er forbudt, bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner (annet enn VXM01)
30. Manglende evne til å forstå protokollkravene, instruksjonene og prøverelaterte restriksjoner, arten, omfanget og mulige konsekvenser av prøven
31. Usannsynlig å overholde protokollkravene, instruksjonene og prøverelaterte restriksjoner; for eksempel lite samarbeidsvillig holdning, manglende evne til å komme tilbake for oppfølgingsbesøk og usannsynlighet for å fullføre forsøket
32. Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne
33. Enhver tilstand som resulterer i en unødig risiko for pasienten under prøvedeltakelsen ifølge utrederen