VXM01 Plus Avelumab-kombinationsstudie vid progressivt glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner som kan förstå och följa instruktioner under rättegången
2. Förmåga och vilja att ge skriftligt informerat samtycke, undertecknat och daterat
3. Manliga eller kvinnliga ämnen. Kvinnliga försökspersoner måste vara postmenopausala i minst 2 år eller kirurgiskt sterila
4. Ålder ≥18 år
5. Histologiskt diagnostiserat intrakraniellt supratentoriellt malignt gliom (glioblastom WHO grad IV)

6. Bevis på tumörprogression enligt RANO-kriterier efter minst en tidigare behandlingsregim som måste ha innehållit strålning och kemoterapi med temozolomid, mätt med MRT

   - Strålbehandling måste ha avslutats minst 3 månader före inklusionsbesöket

7. Kandidater för en tumörreoperation (endast för den resekterbara armen [n=6])

   - Neurokirurgiska ingrepp bör kunna skjutas upp i 30 dagar

8. Tillräcklig benmärgsfunktion inklusive: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500/mm3 eller ≥1,5 x 109/L; Trombocyter ≥ 100 000/mm3 eller ≥ 100 x 109/L; Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha transfunderats); INR <1,5x ULN. Patienter med dokumenterad benign cyklisk neutropeni är tillåtna om antalet vita blodkroppar är ≥ 1,5 × 109/L med absolut antal neutrofiler ≥ 1,0 × 109/L och lämpliga hematologiska parametrar: leukocyter ≥4,0 x 109 / L, lymfocyter/6 x 09,09
9. Adekvat leverfunktion definierad av en total bilirubinnivå ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN), ett aspartataminotransferas (AST), nivå ≤ 2,5 × ULN och en alaninaminotransferasnivå (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller, för försökspersoner med dokumenterad metastaserande sjukdom i levern, ASAT- och ALAT-nivåer ≤ 5 × ULN. Patienter med dokumenterad Gilberts sjukdom är tillåtna om totalt bilirubin ≤ 3 x ULN
10. Adekvat njurfunktion definierad av en uppskattad kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel
11. Patienter måste kunna genomgå MRT
12. Frånvaro av aktiv bakteriell infektion som kräver antibiotikabehandling
13. Karnofsky prestandastatus ≥70
14. Primära tumörprover tillgängliga för patologigranskning, central detektering av T-cellssvar i det perifera blodet och i tumörvävnaden
15. Inga medicinska eller sociala tillstånd som kan störa testresultat och uppföljning

Exklusions kriterier:

1. Kardiovaskulär sjukdom definieras som:

   1. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg)
   2. Arteriell tromboembolisk händelse inom 6 månader innan försöket påbörjas, inklusive:

   i. Hjärtinfarkt ii. Instabil angina pectoris iii. Cerebrovaskulär olycka iv. Övergående ischemisk attack

2. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association grad III till IV
3. Allvarlig ventrikulär arytmi som kräver medicinering och arytmier som kräver implanterbar cardioverter defibrillator (ICD)
4. Kliniskt signifikant perifer artärsjukdom > grad 2b enligt Fontaine
5. Historik av intrakraniell blödning
6. Hemoptys inom 6 månader innan försöket påbörjas
7. Kända esofagusvaricer
8. Övre eller nedre gastrointestinala blödningar inom 6 månader före inkludering (dag 0)
9. Betydande traumatisk skada eller operation inom 4 veckor innan provstart
10. Icke-läkande sår, ofullständig sårläkning, benfraktur eller gastrointestinala sår inom tre år före inkludering, eller positiv gastroskopi inom 3 månader före inkludering
11. Gastrointestinal fistel
12. Trombolysbehandling inom 4 veckor innan försöket påbörjas
13. Historik med annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som baserat på utredarens bedömning ger en rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av prövningsresultaten eller gör att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
14. Tidigare malign sjukdom (annan än tumörsjukdomen för denna studie) under de senaste 5 åren (förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, karcinom in situ av hud, urinblåsa, livmoderhals, tjocktarm/ändtarm, bröst eller prostata) om inte en fullständig remission utan ytterligare återfall uppnåddes minst 2 år innan försöket påbörjades och försökspersonen ansågs ha blivit botad utan att någon ytterligare terapi krävdes eller förväntades behövas
15. Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation

16. Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när du får ett immunstimulerande medel:

    1. Personer med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte behöver immunsuppressiv behandling är berättigade
    2. Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation) är acceptabelt
17. Historik med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till okontrollerad diabetes (t.ex. hemoglobin A1c ≥ 8%)
18. Känd tidigare överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar eller något annat läkemedel som planerats eller sannolikt kommer att ges under prövningen, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
19. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling (NCI CTCAE v5.0 Grade > 1); dock är alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 eller andra grad ≤ 2 biverkningar som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning acceptabla
20. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive immunkolit, inflammatorisk tarmsjukdom, immunpneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken i samband med deltagande i försök eller prövningsbehandling eller kan störa tolkningen av prövningsresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna prövning
21. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
22. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom eller multi-läkemedelsresistenta gramnegativa bakterier
23. Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion vid screening (positivt HBV ytantigen eller HCV RNA om anti-HCV antikroppsscreening testar positivt)
24. Kvinnor i fertil ålder
25. Anamnes på allvarliga oftalmologiska sjukdomar, t.ex. optisk neuropati, näthinneavlossning, uveit Tidigare och samtidig medicinering
26. Behandling i någon annan klinisk prövning inom 30 dagar eller inom 5 halveringstider av någon tidigare behandling, före screening
27. Alla andra tillstånd eller behandlingar som, enligt utredarens åsikt, kan störa prövningen eller pågående drog- eller drogmissbruk

28. Kronisk samtidig behandling inom 2 veckor före och under behandlingsperioden med:

    1. Kortikosteroider (förutom steroider upp till motsvarande dexametason 4 mg daglig dos)
    2. Immunsuppressiva medel
    3. Antibiotika
    4. Bevacizumab eller någon annan anti-angiogen behandling
    5. All annan anticancerterapi eller samtidig anticancerbehandling, till exempel cytoreduktiv terapi, strålbehandling [med undantag för palliativ kortkur, begränsad fält (dvs. ≤ 10 fraktioner och ≤ 30 % benmärgsinblandning eller per institutionell standard) strålbehandling, som kan administreras under studien. Doseringen måste dock avbrytas minst 14 dagar före start av strålbehandling och får inte återupptas förrän minst 14 dagar efter den sista strålbehandlingsfraktionen], immunterapi eller cytokinterapi, förutom erytropoietin
    6. Administrering av levande vacciner (andra än VXM01) inom 30 dagar före studiebehandling Annat
29. Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under prövningar är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner (andra än VXM01)
30. Oförmåga att förstå protokollkraven, instruktionerna och prövningsrelaterade begränsningar, arten, omfattningen och möjliga konsekvenser av prövningen
31. Det är osannolikt att följa protokollkraven, instruktionerna och testrelaterade begränsningar; t.ex. osamarbetsvillig attityd, oförmåga att återvända för uppföljningsbesök och osannolikhet att slutföra prövningen
32. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet
33. Varje tillstånd som resulterar i en otillbörlig risk för patienten under prövningsdeltagandet enligt utredaren