VXM01 Plus Avelumab Combination Study in progressive glioblastoma

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty, které jsou schopny porozumět pokynům a dodržovat je během zkoušky
2. Schopnost a ochota dát písemný informovaný souhlas, podepsaný a datovaný
3. Mužské nebo ženské subjekty. Ženy musí být po menopauze alespoň 2 roky nebo chirurgicky sterilní
4. Věk ≥18 let
5. Histologicky diagnostikovaný intrakraniální supratentoriální maligní gliom (glioblastom WHO stupeň IV)

6. Důkaz progrese nádoru podle kritérií RANO po alespoň jednom předchozím terapeutickém režimu, který musel obsahovat ozařování a chemoterapii temozolomidem, měřeno pomocí MRI

   - Radioterapie musí být dokončena alespoň 3 měsíce před inkluzní návštěvou

7. Kandidáti na reoperaci tumoru (pouze pro resekabilní rameno [n=6])

   - Neurochirurgická intervence by měla být odložena o 30 dní

8. Adekvátní funkce kostní dřeně včetně: Absolutního počtu neutrofilů (ANC) ≥1 500/mm3 nebo ≥1,5 x 109/l; krevní destičky ≥ 100 000/mm3 nebo ≥100 x 109/l; Hemoglobin ≥ 9 g/dl (může být podán transfuzí); INR <1,5x ULN. Subjekty s dokumentovanou benigní cyklickou neutropenií jsou povoleny, pokud je počet WBC ≥ 1,5 × 109/l s absolutním počtem neutrofilů ≥ 1,0 × 109/l a vhodnými hematologickými parametry: leukocyty ≥4,0 x 109/l, lymfocyty ≥0,6 x 109
9. Adekvátní jaterní funkce definovaná hladinou celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN), aspartátaminotransferázou (AST), hladinou ≤ 2,5 × ULN a hladinou alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN nebo např. subjekty s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater, hladinami AST a ALT ≤ 5 × ULN. Subjekty s dokumentovanou Gilbertovou chorobou jsou povoleny, pokud celkový bilirubin ≤ 3 x ULN
10. Adekvátní funkce ledvin definovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
11. Pacienti musí mít možnost podstoupit MRI
12. Absence aktivní bakteriální infekce vyžadující léčbu antibiotiky
13. Stav výkonu podle Karnofsky ≥70
14. Vzorky primárních nádorů dostupné pro patologický přehled, centrální detekce odpovědí T-buněk v periferní krvi a v nádorové tkáni
15. Žádné zdravotní nebo sociální podmínky, které by mohly ovlivnit výsledek studie a sledování

Kritéria vyloučení:

1. Kardiovaskulární onemocnění definované jako:

   1. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg)
   2. Arteriální tromboembolická příhoda během 6 měsíců před zahájením studie, včetně:

   i. Infarkt myokardu ii. Nestabilní angina pectoris iii. Cévní mozková příhoda iv. Přechodný ischemický záchvat

2. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association stupeň III až IV
3. Závažná ventrikulární arytmie vyžadující léky a arytmie vyžadující implantabilní kardioverter defibrilátor (ICD)
4. Klinicky významné onemocnění periferních tepen > stupeň 2b podle Fontaina
5. Intrakraniální krvácení v anamnéze
6. Hemoptýza do 6 měsíců před zahájením pokusu
7. Známé jícnové varixy
8. Krvácení z horní nebo dolní části gastrointestinálního traktu během 6 měsíců před zařazením (den 0)
9. Významné traumatické poranění nebo chirurgický zákrok do 4 týdnů před zahájením studie
10. Nehojící se rána, neúplné hojení ran, zlomenina kosti nebo gastrointestinální vředy během tří let před zařazením nebo pozitivní gastroskopie během 3 měsíců před zařazením
11. Gastrointestinální píštěl
12. Léčba trombolýzou do 4 týdnů před zahájením studie
13. Anamnéza jiného onemocnění, metabolické dysfunkce, nálezu fyzikálního vyšetření nebo klinického laboratorního nálezu, který na základě úsudku zkoušejícího poskytuje důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací léčby
14. Předchozí maligní onemocnění (jiné než nádorové onemocnění pro tuto studii) za posledních 5 let (kromě adekvátně léčených nemelanomových kožních karcinomů, karcinomu in situ kůže, močového měchýře, děložního čípku, tlustého střeva/rekta, prsu nebo prostaty), pokud remise bez další recidivy bylo dosaženo alespoň 2 roky před vstupem do studie a subjekt byl považován za vyléčeného, ​​aniž by byla vyžadována nebo se očekávalo, že bude zapotřebí další terapie
15. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk

16. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky:

    1. Vhodné jsou jedinci s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
    2. Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné
17. Nekontrolované interkurentní onemocnění v anamnéze včetně, ale bez omezení na nekontrolovaný diabetes (např. hemoglobin A1c ≥ 8 %)
18. Známá předchozí přecitlivělost na zkoumaný přípravek nebo jakoukoli složku jeho formulací nebo jakýkoli jiný lék plánovaný nebo pravděpodobně podávaný během studie, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3)
19. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (stupeň NCI CTCAE v5.0 > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiné nežádoucí účinky stupně ≤ 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího, jsou přijatelné
20. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během minulého roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podávání zkušební léčby nebo může narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient nebude zařazen do této studie
21. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
22. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známého syndromu získané imunodeficience nebo gramnegativních bakterií rezistentních vůči více lékům
23. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní)
24. Ženy ve fertilním věku
25. Závažná oftalmologická onemocnění v anamnéze, např. optická neuropatie, odchlípení sítnice, uveitida Předchozí a souběžná léčba
26. Léčba v jakékoli jiné klinické studii do 30 dnů nebo do 5 poločasů jakékoli předchozí léčby, před screeningem
27. Jakýkoli jiný stav nebo léčba, která by podle názoru zkoušejícího mohla zasahovat do studie nebo současného zneužívání drog nebo látek

28. Chronická souběžná léčba během 2 týdnů před a během léčebného období s:

    1. Kortikosteroidy (kromě steroidů až do ekvivalentu dexamethasonu 4 mg denně)
    2. Imunosupresivní látky
    3. Antibiotika
    4. Bevacizumab nebo jakákoli jiná antiangiogenní léčba
    5. Jakákoli jiná protinádorová léčba nebo souběžná protinádorová léčba, například cytoredukční léčba, radioterapie [s výjimkou paliativního krátkého průběhu, omezené pole (tj. ≤ 10 frakcí a ≤ 30 % postižení kostní dřeně nebo podle ústavního standardu) radioterapie, která mohou být podávány během studie. Dávkování však musí být pozastaveno nejméně 14 dnů před zahájením radioterapie a nesmí být obnoveno dříve než 14 dnů po poslední radioterapeutické frakci], imunoterapii nebo cytokinové léčbě, s výjimkou erytropoetinu
    6. Podávání živých vakcín (jiných než VXM01) během 30 dnů před studijní léčbou Jiné
29. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během zkoušek je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín (jiných než VXM01)
30. Neschopnost porozumět požadavkům protokolu, pokynům a omezením souvisejícím se studiem, povaze, rozsahu a možným důsledkům studie
31. Je nepravděpodobné, že by vyhověl požadavkům protokolu, pokynům a omezením souvisejícím se studiem; např. nespolupracující přístup, neschopnost vrátit se na následné návštěvy a nepravděpodobnost dokončení zkoušky
32. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům
33. Jakýkoli stav, který má za následek nepřiměřené riziko pro pacienta během účasti ve studii podle zkoušejícího