Étude sur l'association VXM01 Plus Avelumab dans le glioblastome progressif

Critère d'intégration:

1. Sujets capables de comprendre et de suivre les instructions pendant l'essai
2. Capacité et volonté de donner un consentement éclairé écrit, signé et daté
3. Sujets masculins ou féminins. Les sujets féminins doivent être ménopausés depuis au moins 2 ans ou chirurgicalement stériles
4. Âge ≥18 ans
5. Gliome malin supratentoriel intracrânien diagnostiqué histologiquement (glioblastome OMS Grade IV)

6. Preuve de progression tumorale selon les critères RANO après au moins un schéma thérapeutique antérieur qui doit avoir contenu une radiothérapie et une chimiothérapie avec le témozolomide, tel que mesuré par IRM

   - La radiothérapie doit avoir été réalisée au moins 3 mois avant la visite d'inclusion

7. Candidats à une réintervention tumorale (pour le bras résécable [n=6] uniquement)

   - L'intervention neurochirurgicale doit être reportable de 30 jours

8. Fonction adéquate de la moelle osseuse, y compris : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 ou ≥ 1,5 x 109/L ; Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ou ≥100 x 109/L ; Hémoglobine ≥ 9 g/dL (peut avoir été transfusé) ; RNI < 1,5 x LSN. Les sujets présentant une neutropénie cyclique bénigne documentée sont autorisés si le nombre de globules blancs est ≥ 1,5 × 109/L avec un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 × 109/L et des paramètres hématologiques appropriés : leucocytes ≥ 4,0 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,6 x 109/L
9. Fonction hépatique adéquate définie par un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la plage normale (LSN), un taux d'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN et un taux d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou, pour sujets présentant une maladie métastatique documentée au niveau du foie, AST et ALT ≤ 5 × LSN. Les sujets atteints de la maladie de Gilbert documentée sont autorisés si la bilirubine totale ≤ 3 x LSN
10. Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault
11. Les patients doivent pouvoir passer une IRM
12. Absence d'infection bactérienne active nécessitant un traitement antibiotique
13. Statut de performance de Karnofsky ≥70
14. Échantillons de tumeurs primaires disponibles pour examen pathologique, détection centrale des réponses des lymphocytes T dans le sang périphérique et dans le tissu tumoral
15. Aucune condition médicale ou sociale susceptible d'interférer avec les résultats et le suivi de l'essai

Critère d'exclusion:

1. Maladie cardiovasculaire définie comme :

   1. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg)
   2. Événement thromboembolique artériel dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'essai, y compris :

   je. Infarctus du myocarde ii. Angine de poitrine instable iii. Accident vasculaire cérébral iv. Accident ischémique transitoire

2. Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association grade III à IV
3. Arythmie ventriculaire grave nécessitant des médicaments et arythmies nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable (DAI)
4. Artériopathie périphérique cliniquement significative > grade 2b selon Fontaine
5. Antécédents d'hémorragie intracrânienne
6. Hémoptysie dans les 6 mois précédant l'entrée à l'essai
7. Varices oesophagiennes connues
8. Hémorragie digestive haute ou basse dans les 6 mois précédant l'inclusion (Jour 0)
9. Blessure traumatique importante ou intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'essai
10. Plaie non cicatrisante, cicatrisation incomplète, fracture osseuse ou ulcères gastro-intestinaux dans les 3 ans précédant l'inclusion, ou gastroscopie positive dans les 3 mois précédant l'inclusion
11. Fistule gastro-intestinale
12. Thérapie de thrombolyse dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'essai
13. Antécédents d'une autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, selon le jugement de l'investigateur, fournit une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'essai ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement
14. Maladie maligne antérieure (autre que la maladie tumorale pour cet essai) au cours des 5 dernières années (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes traités de manière adéquate, du carcinome in situ de la peau, de la vessie, du col de l'utérus, du côlon/rectum, du sein ou de la prostate) à moins qu'une une rémission sans autre récidive a été obtenue au moins 2 ans avant l'entrée dans l'essai et le sujet a été considéré comme guéri sans traitement supplémentaire requis ou prévu
15. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches

16. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant :

    1. Les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'une maladie hypo ou hyperthyroïdienne ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles
    2. L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable
17. Antécédents de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète non contrôlé (par exemple, hémoglobine A1c ≥ 8 %)
18. Hypersensibilité antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations ou à tout autre médicament programmé ou susceptible d'être administré pendant l'essai, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
19. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v5.0 Grade > 1) ; cependant, l'alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou d'autres EI de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables
20. Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs, ou les anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'essai ou l'administration du traitement d'essai ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cet essai
21. Infection active nécessitant un traitement systémique
22. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de syndrome d'immunodéficience acquise connu ou de bactéries gram-négatives multirésistantes
23. Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif)
24. Femmes en âge de procréer
25. Antécédents de maladies ophtalmologiques graves, par ex. neuropathie optique, décollement de la rétine, uvéite Médicaments antérieurs et concomitants
26. Traitement dans tout autre essai clinique dans les 30 jours ou dans les 5 demi-vies de tout traitement antérieur, avant le dépistage
27. Toute autre condition ou traitement qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'essai ou l'abus actuel de drogue ou de substance

28. Traitement concomitant chronique dans les 2 semaines avant et pendant la période de traitement avec :

    1. Corticostéroïdes (à l'exception des stéroïdes jusqu'à l'équivalent de la dose quotidienne de 4 mg de dexaméthasone)
    2. Agents immunosuppresseurs
    3. Antibiotiques
    4. Bévacizumab ou tout autre traitement anti-angiogénique
    5. Toute autre thérapie anticancéreuse ou traitement anticancéreux concomitant, par exemple, thérapie cytoréductrice, radiothérapie [à l'exception de la radiothérapie palliative de courte durée, champ limité (c'est-à-dire ≤ 10 fractions et ≤ 30 % d'atteinte de la moelle osseuse ou selon la norme institutionnelle) radiothérapie, qui peuvent être administrés au cours de l'étude. Cependant le dosage doit être suspendu au moins 14 jours avant le début de la radiothérapie et ne doit être repris qu'au moins 14 jours après la dernière fraction de radiothérapie], immunothérapie ou cytokine, sauf pour l'érythropoïétine
    6. Administration de vaccins vivants (autres que VXM01) dans les 30 jours précédant le traitement de l'étude Autre
29. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés (autres que VXM01)
30. Incapacité à comprendre les exigences du protocole, les instructions et les restrictions liées à l'essai, la nature, la portée et les conséquences possibles de l'essai
31. Peu susceptible de se conformer aux exigences du protocole, aux instructions et aux restrictions liées à l'essai ; par exemple, attitude non coopérative, incapacité à revenir pour des visites de suivi et improbabilité de terminer l'essai
32. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée
33. Toute condition qui entraîne un risque indu pour le patient pendant la participation à l'essai selon l'investigateur