VXM01 plus Avelumab-Kombinationsstudie bei progressivem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Probanden, die in der Lage sind, Anweisungen während der Studie zu verstehen und zu befolgen
2. Fähigkeit und Bereitschaft zur schriftlichen Einverständniserklärung, unterzeichnet und datiert
3. Männliche oder weibliche Probanden. Weibliche Probanden müssen seit mindestens 2 Jahren postmenopausal oder chirurgisch steril sein
4. Alter ≥18 Jahre
5. Histologisch diagnostiziertes intrakraniales supratentorielles malignes Gliom (Glioblastom WHO Grad IV)

6. Nachweis einer Tumorprogression nach RANO-Kriterien nach mindestens einem vorherigen Therapieschema, das Bestrahlung und Chemotherapie mit Temozolomid enthalten haben muss, gemessen durch MRT

   - Die Strahlentherapie muss mindestens 3 Monate vor dem Einschlussbesuch abgeschlossen sein

7. Kandidaten für eine Tumorreoperation (nur für den resezierbaren Arm [n=6])

   - Neurochirurgische Eingriffe sollten um 30 Tage aufschiebbar sein

8. Angemessene Knochenmarkfunktion einschließlich: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 oder ≥ 1,5 x 109/L; Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 oder ≥ 100 x 109/l; Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann transfundiert worden sein); INR < 1,5 x ULN. Patienten mit dokumentierter gutartiger zyklischer Neutropenie sind zugelassen, wenn die Leukozytenzahl ≥ 1,5 × 109/l mit einer absoluten Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/l und geeigneten hämatologischen Parametern beträgt: Leukozyten ≥4,0 x 109/l, Lymphozyten ≥0,6 x 109/l
9. Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × die obere Grenze des Normalbereichs (ULN), einen Aspartataminotransferase (AST)-Spiegel ≤ 2,5 × ULN und einen Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 × ULN oder z Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung, AST- und ALT-Werten ≤ 5 × ULN. Probanden mit dokumentierter Gilbert-Krankheit sind zugelassen, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN ist
10. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
11. Die Patienten müssen in der Lage sein, sich einer MRT zu unterziehen
12. Fehlen einer aktiven bakteriellen Infektion, die eine Antibiotikabehandlung erfordert
13. Karnofsky-Leistungsstatus ≥70
14. Primäre Tumorproben zur pathologischen Überprüfung verfügbar, zentraler Nachweis von T-Zell-Antworten im peripheren Blut und im Tumorgewebe
15. Keine medizinischen oder sozialen Bedingungen, die das Studienergebnis und die Nachsorge beeinträchtigen könnten

Ausschlusskriterien:

1. Herz-Kreislauf-Erkrankung definiert als:

   1. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg)
   2. Arterielles thromboembolisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, einschließlich:

   ich. Myokardinfarkt ii. Instabile Angina pectoris iii. Zerebrovaskulärer Unfall iv. Transitorische ischämische Attacke

2. Kongestive Herzinsuffizienz Grad III bis IV der New York Heart Association
3. Schwere ventrikuläre Arrhythmie, die eine Medikation erfordert, und Arrhythmien, die einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) erfordern
4. Klinisch signifikante periphere arterielle Verschlusskrankheit > Grad 2b nach Fontaine
5. Geschichte der intrakraniellen Blutung
6. Hämoptyse innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
7. Bekannte Ösophagusvarizen
8. Obere oder untere gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss (Tag 0)
9. Signifikante traumatische Verletzung oder Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt
10. Nicht heilende Wunde, unvollständige Wundheilung, Knochenbruch oder Magen-Darm-Geschwüre innerhalb von drei Jahren vor Einschluss oder positive Gastroskopie innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss
11. Magen-Darm-Fistel
12. Thrombolysetherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt
13. Anamnese einer anderen Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung oder klinischer Laborbefund, der auf der Grundlage des Urteils des Prüfers einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand liefert, der die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen könnte oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
14. Frühere maligne Erkrankung (außer der Tumorerkrankung für diese Studie) innerhalb der letzten 5 Jahre (außer adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ von Haut, Blase, Gebärmutterhals, Dickdarm/Rektum, Brust oder Prostata), sofern nicht vollständig eine Remission ohne weiteres Rezidiv wurde mindestens 2 Jahre vor Studienbeginn erreicht und der Proband wurde als geheilt angesehen, ohne dass eine zusätzliche Therapie erforderlich war oder voraussichtlich erforderlich sein würde
15. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation

16. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird:

    1. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt
    2. Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel
17. Vorgeschichte einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Diabetes (z. B. Hämoglobin A1c ≥ 8 %)
18. Bekannte frühere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen oder andere Medikamente, die während der Studie geplant oder wahrscheinlich verabreicht werden, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3)
19. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v5.0 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder andere UEs Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel
20. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankung, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen können oder Verabreichung einer Studienbehandlung oder kann die Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen und würde den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen
21. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
22. Bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekannten erworbenen Immunschwächesyndroms oder multiresistenter gramnegativer Bakterien
23. Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
24. Frauen im gebärfähigen Alter
25. Vorgeschichte schwerer ophthalmologischer Erkrankungen, z. Optikusneuropathie, Netzhautablösung, Uveitis Vorherige und begleitende Medikation
26. Behandlung in einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten einer vorherigen Behandlung vor dem Screening
27. Jede andere Erkrankung oder Behandlung, die nach Meinung des Prüfarztes die Studie oder den aktuellen Drogen- oder Substanzmissbrauch beeinträchtigen könnte

28. Chronische Begleittherapie innerhalb von 2 Wochen vor und während der Behandlungsdauer mit:

    1. Kortikosteroide (ausgenommen Steroide bis zu einer Tagesdosis von 4 mg Dexamethason)
    2. Immunsuppressive Mittel
    3. Antibiotika
    4. Bevacizumab oder eine andere anti-angiogene Behandlung
    5. Jede andere Antikrebstherapie oder gleichzeitige Antikrebsbehandlung, z. B. zytoreduktive Therapie, Strahlentherapie [mit Ausnahme von palliativer Kurzzeit-Strahlentherapie mit begrenztem Feld (d. h. ≤ 10 Fraktionen und ≤ 30 % Beteiligung des Knochenmarks oder gemäß institutionellem Standard), die kann während der Studie verabreicht werden. Die Dosierung muss jedoch mindestens 14 Tage vor Beginn der Strahlentherapie ausgesetzt werden und darf nicht vor mindestens 14 Tagen nach der letzten Strahlentherapiefraktion], Immuntherapie oder Zytokintherapie wieder aufgenommen werden, mit Ausnahme von Erythropoietin
    6. Verabreichung von Lebendimpfstoffen (außer VXM01) innerhalb von 30 Tagen vor Studienbehandlung Sonstiges
29. Die Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (außer VXM01).
30. Unfähigkeit, die Protokollanforderungen, Anweisungen und studienbezogenen Einschränkungen, Art, Umfang und mögliche Folgen der Studie zu verstehen
31. Es ist unwahrscheinlich, dass die Protokollanforderungen, Anweisungen und studienbezogenen Einschränkungen eingehalten werden; z. B. unkooperative Einstellung, Unfähigkeit, zu Folgebesuchen zurückzukehren, und Unwahrscheinlichkeit, die Studie abzuschließen
32. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit
33. Jeder Zustand, der laut Prüfarzt zu einem unangemessenen Risiko für den Patienten während der Studienteilnahme führt