Исследование комбинации VXM01 Plus с авелумабом при прогрессирующей глиобластоме

Критерии включения:

1. Субъекты, способные понимать и следовать инструкциям во время испытания
2. Способность и готовность дать письменное информированное согласие, подписанное и датированное
3. Субъекты мужского или женского пола. Субъекты женского пола должны быть в постменопаузе не менее 2 лет или хирургически стерильны.
4. Возраст ≥18 лет
5. Гистологически диагностированная внутричерепная супратенториальная злокачественная глиома (глиобластома IV степени ВОЗ)

6. Доказательства прогрессирования опухоли по критериям RANO после как минимум одного предшествующего режима терапии, который должен включать лучевую и химиотерапию темозоломидом, по данным МРТ.

   - Лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 3 месяца до визита для включения

7. Кандидаты на повторную операцию опухоли (только для операбельной руки [n=6])

   - Нейрохирургическое вмешательство должно быть отложено на 30 дней

8. Адекватная функция костного мозга, включая: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3 или ≥1,5 x 109/л; Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 или ≥100 x 109/л; Гемоглобин ≥ 9 г/дл (возможно переливание крови); МНО <1,5x ВГН. Субъекты с подтвержденной доброкачественной циклической нейтропенией допускаются, если количество лейкоцитов ≥ 1,5 × 109/л с абсолютным количеством нейтрофилов ≥ 1,0 × 109/л и соответствующими гематологическими параметрами: лейкоциты ≥4,0 × 109/л, лимфоциты ≥0,6 × 109/л.
9. Адекватная функция печени, определяемая уровнем общего билирубина ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН), уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН и уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН или, для субъекты с документально подтвержденным метастазированием в печень, уровни АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН. Субъекты с подтвержденной болезнью Жильбера допускаются, если общий билирубин ≤ 3 x ULN
10. Адекватная функция почек, определяемая расчетным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
11. Пациенты должны иметь возможность пройти МРТ
12. Отсутствие активной бактериальной инфекции, требующей лечения антибиотиками
13. Функциональный статус Карновски ≥70
14. Образцы первичной опухоли доступны для изучения патологии, центрального обнаружения ответов Т-клеток в периферической крови и в опухолевой ткани.
15. Отсутствие медицинских или социальных условий, которые могут повлиять на исход исследования и последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Сердечно-сосудистые заболевания определяются как:

   1. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.)
   2. Артериальная тромбоэмболия в течение 6 месяцев до включения в исследование, в том числе:

   я. Инфаркт миокарда II. Нестабильная стенокардия III. Нарушение мозгового кровообращения iv. Транзиторная ишемическая атака

2. Застойная сердечная недостаточность III–IV степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
3. Серьезная желудочковая аритмия, требующая медикаментозного лечения, и аритмии, требующие имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД)
4. Клинически значимое заболевание периферических артерий > 2b степени по Fontaine
5. Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе
6. Кровохарканье в течение 6 месяцев до включения в исследование
7. Известный варикоз пищевода
8. Кровотечение из верхних или нижних отделов желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до включения (день 0)
9. Значительная травма или хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование
10. Незаживающая рана, неполное заживление раны, перелом кости или язва желудочно-кишечного тракта в течение трех лет до включения или положительный результат гастроскопии в течение 3 месяцев до включения
11. Желудочно-кишечный свищ
12. Терапия тромболизисом в течение 4 недель до включения в исследование
13. Наличие в анамнезе другого заболевания, метаболической дисфункции, результатов физикального обследования или данных клинических лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, дают обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое является противопоказанием к применению исследуемого препарата или может повлиять на интерпретацию результатов исследования или подвергают пациента высокому риску осложнений лечения
14. Злокачественное заболевание в анамнезе (кроме опухолевого заболевания для данного исследования) в течение последних 5 лет (за исключением адекватно леченных немеланомных видов рака кожи, карциномы in situ кожи, мочевого пузыря, шейки матки, толстой/прямой кишки, молочной железы или предстательной железы), за исключением случаев полного ремиссия без дальнейшего рецидива была достигнута по крайней мере за 2 года до включения в исследование, и субъект считался вылеченным, и дополнительная терапия не требовалась или не предполагалась.
15. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток

16. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства:

    1. Субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
    2. Допускается введение стероидов способами, которые, как известно, приводят к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
17. История неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, неконтролируемый диабет (например, гемоглобин A1c ≥ 8%)
18. Известная предшествующая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе или любому другому лекарственному средству, запланированному или вероятному назначению во время исследования, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
19. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v5.0 Grade > 1); тем не менее, алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другие НЯ ≤ 2 степени, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, являются приемлемыми.
20. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические заболевания, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании. или назначение пробного лечения, или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает пациента неприемлемым для включения в это исследование.
21. Активная инфекция, требующая системной терапии
22. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита или полирезистентные грамотрицательные бактерии
23. Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный результат поверхностного антигена HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный)
24. Женщины детородного возраста
25. История серьезных офтальмологических заболеваний, например. нейропатия зрительного нерва, отслойка сетчатки, увеит Предшествующее и сопутствующее лечение
26. Лечение в любом другом клиническом исследовании в течение 30 дней или в течение 5 периодов полувыведения после любого предшествующего лечения до скрининга
27. Любое другое состояние или лечение, которое, по мнению исследователя, может помешать исследованию или текущему злоупотреблению наркотиками или психоактивными веществами.

28. Хроническая одновременная терапия в течение 2 недель до и в период лечения с:

    1. Кортикостероиды (за исключением стероидов, эквивалентных дексаметазону в суточной дозе 4 мг)
    2. Иммунодепрессанты
    3. Антибиотики
    4. Бевацизумаб или любое другое антиангиогенное лечение
    5. Любая другая противораковая терапия или сопутствующее противораковое лечение, например, циторедуктивная терапия, лучевая терапия [за исключением паллиативного короткого курса, ограниченное поле (т. можно вводить во время исследования. Однако дозирование должно быть приостановлено по крайней мере за 14 дней до начала лучевой терапии и не должно быть возобновлено по крайней мере через 14 дней после последней лучевой терапии, иммунотерапии или цитокиновой терапии, за исключением эритропоэтина.
    6. Введение живых вакцин (кроме VXM01) в течение 30 дней до исследуемого лечения Другое
29. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин (кроме VXM01).
30. Неспособность понять требования протокола, инструкции и ограничения, связанные с исследованием, характер, объем и возможные последствия исследования.
31. Маловероятно соблюдение требований протокола, инструкций и ограничений, связанных с испытаниями; например, отказ от сотрудничества, невозможность вернуться для последующих посещений и маловероятность завершения испытания
32. Недееспособность или ограниченная дееспособность
33. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, приводит к неоправданному риску для пациента во время участия в исследовании.