VXM01 Plus Avelumab kombinációs vizsgálat progresszív glioblasztómában

Bevételi kritériumok:

1. Olyan alanyok, akik képesek megérteni és követni az utasításokat a tárgyalás során
2. Képesség és hajlandóság írásos beleegyezés megadására, aláírva és dátummal
3. Férfi vagy női alanyok. A nőknek legalább 2 évig posztmenopauzában kell lenniük, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük
4. Életkor ≥18 év
5. Szövettanilag diagnosztizált intracranialis supratentorialis malignus glioma (glioblasztóma, WHO IV. fokozat)

6. A tumor progressziójának bizonyítéka a RANO-kritériumok alapján, legalább egy olyan korábbi terápia után, amely sugárkezelést és temozolomidos kemoterápiát tartalmazott, MRI-vel mérve

   - A sugárkezelést legalább 3 hónappal a befogadó látogatás előtt be kell fejezni

7. Tumor-újraműtétre jelöltek (csak a reszekálható karra [n=6])

   - Az idegsebészeti beavatkozást 30 nappal el kell halasztani

8. Megfelelő csontvelő-funkció, beleértve: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3 vagy ≥1,5 x 109/L; Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3 vagy ≥ 100 x 109/L; Hemoglobin ≥ 9 g/dl (lehet, hogy transzfundált); INR <1,5x ULN. A dokumentált jóindulatú ciklikus neutropeniában szenvedő alanyok megengedettek, ha a fehérvérsejtszám ≥ 1,5 × 109/l, az abszolút neutrofilszám ≥ 1,0 × 109/l és a megfelelő hematológiai paraméterek: leukociták ≥4,0 × 109 / l, limfociták ≥ 1,0 × 109 / l
9. A megfelelő májfunkciót a normál tartomány felső határának (ULN) ≤ 1,5-szeresének megfelelő összbilirubinszint, az aszpartát-aminotranszferáz (AST), a ≤ 2,5 × ULN szint és az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje ≤ 2,5 × ULN vagy pl. dokumentált metasztatikus májbetegségben szenvedő alanyok esetében az AST és az ALT szintje ≤ 5 × ULN. Dokumentált Gilbert-kórban szenvedő alanyok engedélyezettek, ha az összbilirubin ≤ 3 x ULN
10. Megfelelő vesefunkció, amelyet a Cockcroft-Gault képlet szerint ≥ 30 ml/perc becsült kreatinin-clearance határozza meg
11. A betegeknek képesnek kell lenniük MRI-re
12. Antibiotikus kezelést igénylő aktív bakteriális fertőzés hiánya
13. Karnofsky teljesítmény állapota ≥70
14. Primer tumorminták állnak rendelkezésre patológiai áttekintéshez, a T-sejtes válaszok központi kimutatásához a perifériás vérben és a tumorszövetben
15. Nincsenek olyan egészségügyi vagy szociális körülmények, amelyek befolyásolhatják a vizsgálat eredményét és a nyomon követést

Kizárási kritériumok:

1. A szív- és érrendszeri betegségek a következőképpen határozhatók meg:

   1. Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás >160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >100 Hgmm)
   2. Artériás thromboemboliás esemény a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül, beleértve:

   én. Szívinfarktus ii. Instabil angina pectoris iii. Cerebrovascularis baleset iv. Átmeneti ischaemiás roham

2. Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association III-IV fokozat
3. Gyógyszeres kezelést igénylő súlyos kamrai aritmiák és beültethető kardioverter defibrillátort (ICD) igénylő aritmiák
4. Klinikailag jelentős perifériás artériás betegség > 2b fokozat Fontaine szerint
5. Az intracranialis vérzés anamnézisében
6. Hemoptysis 6 hónappal a vizsgálat megkezdése előtt
7. Ismert nyelőcsővarix
8. Felső vagy alsó gyomor-bélrendszeri vérzés a felvételt megelőző 6 hónapon belül (0. nap)
9. Jelentős traumás sérülés vagy műtét a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül
10. Nem gyógyuló seb, nem teljes sebgyógyulás, csonttörés vagy gyomor-bélrendszeri fekélyek a felvétel előtt három éven belül, vagy pozitív gasztroszkópia a felvételt megelőző 3 hónapon belül
11. Gasztrointesztinális fisztula
12. A trombolízis kezelés 4 héten belül a vizsgálat megkezdése előtt
13. Egyéb betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet a kórelőzményben, amely a vizsgáló megítélése alapján olyan betegség vagy állapot megalapozott gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, ill. a beteget nagy kockázatnak teszik ki a kezelési szövődményekre
14. Korábbi rosszindulatú betegség (a vizsgálatban szereplő daganatos betegség kivételével) az elmúlt 5 évben (kivéve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrákokat, a bőr-, hólyag-, méhnyak-, vastag-/végbél-, emlő- vagy prosztatarák in situ karcinómáját), kivéve, ha teljes a remisszió további kiújulás nélkül legalább 2 évvel a vizsgálat megkezdése előtt megtörtént, és az alany meggyógyultnak minősült, és nem volt szükség további kezelésre, vagy várhatóan nem lesz szükség.
15. Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt

16. Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor:

    1. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő alanyok jogosultak
    2. Elfogadható a szteroidok olyan úton történő beadása, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs).
17. A kórelőzményben előforduló nem kontrollált, egyidejűleg előforduló betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a nem kontrollált cukorbetegséget (pl. hemoglobin A1c ≥ 8%)
18. Ismert korábbi túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy a készítmény bármely összetevőjével, vagy bármely más, a vizsgálat során tervezett vagy várhatóan beadandó gyógyszerrel szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
19. A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE v5.0 Grade > 1); azonban alopecia, ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia vagy egyéb ≤ 2-es fokozatú mellékhatások, amelyek a vizsgáló megítélése alapján nem jelentenek biztonsági kockázatot, elfogadhatók
20. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve az immun vastagbélgyulladást, gyulladásos bélbetegséget, immun pneumonitist, tüdőfibrózist vagy pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt egy éven belüli) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést, vagy laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétel kockázatát vagy kísérleti kezelés beadása, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
21. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
22. Humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma vagy több gyógyszerre rezisztens gram-negatív baktériumok ismert kórtörténete
23. Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív)
24. Fogamzóképes korú nők
25. Súlyos szemészeti betegségek anamnézisében, pl. opticus neuropathia, retinaleválás, uveitis Előzetes és egyidejű gyógyszeres kezelés
26. Kezelés bármely más klinikai vizsgálatban 30 napon belül vagy bármely korábbi kezeléstől számított 5 felezési időn belül, a szűrés előtt
27. Bármilyen egyéb állapot vagy kezelés, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálatot vagy a jelenlegi kábítószerrel vagy szerrel való visszaélést

28. Krónikus egyidejű terápia 2 héten belül a kezelés előtt és alatt:

    1. Kortikoszteroidok (kivéve a napi 4 mg dexametazonnak megfelelő szteroidokat)
    2. Immunszuppresszív szerek
    3. Antibiotikumok
    4. Bevacizumab vagy bármely más antiangiogén kezelés
    5. Bármilyen más rákellenes terápia vagy egyidejű rákellenes kezelés, például citoreduktív terápia, sugárterápia [kivéve a palliatív rövid tanfolyamot, korlátozott terep (azaz ≤ 10 frakció és ≤ 30% csontvelő érintettség vagy intézményi szabvány szerint) sugárterápia, amely adható be a vizsgálat során. Az adagolást azonban fel kell függeszteni legalább 14 nappal a sugárterápia megkezdése előtt, és nem szabad újrakezdeni legalább 14 nappal az utolsó sugárterápiás frakció után], immunterápia vagy citokinterápia, kivéve az eritropoetint.
    6. Élő vakcinák (a VXM01 kivételével) beadása a vizsgálati kezelést megelőző 30 napon belül Egyéb
29. Az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálatok ideje alatt tilos a vakcinázás, kivéve az inaktivált vakcinák (a VXM01 kivételével) beadását.
30. Képtelenség megérteni a protokoll követelményeit, az utasításokat és a vizsgálattal kapcsolatos korlátozásokat, a vizsgálat természetét, terjedelmét és lehetséges következményeit
31. Nem valószínű, hogy megfelel a protokoll követelményeinek, az utasításoknak és a kísérletekkel kapcsolatos korlátozásoknak; például nem együttműködő hozzáállás, képtelenség visszatérni utóellenőrzésre, és a próba befejezésének valószínűtlensége
32. Cselekvőképtelenség vagy korlátozott cselekvőképesség
33. Minden olyan állapot, amely a vizsgáló szerint indokolatlan kockázatot jelent a páciens számára a vizsgálatban való részvétel során