琥珀酸半醛脱氢酶 (SSADH) 缺乏症患者的自然史研究
琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症 (SSADHD) 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，会干扰主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸 (GABA) 的分解代谢，并进一步导致各种潜在有毒代谢物的积累，最显着的是γ-羟基丁酸 (GHB) . 目前的研究表明，SSADHD 患者存在发育迟缓和显着的神经生理学和生化改变，但疾病表现是否随年龄变化尚不清楚。 研究人员建议确定 SSADHD 临床表现的自然过程；确定已知在 SSADHD 中改变的神经生理学和生化指标的自然过程；并确定临床严重程度的神经生理学和生化预测因子。
总体目标是确定 SSADHD 的临床、神经生理学和生化谱的自然病程。 次要目标包括识别与疾病表型相关并预测临床结果的生物标志物，以及创建国际 SSADHD 数据库以供未来研究发病机制和治疗。
研究概览
详细说明
该研究将由 4 个学术机构进行：华盛顿州立大学 (WSU)、波士顿儿童医院 (BCH)、南佛罗里达大学 (USF) 和海德堡大学儿童医院 (iNTD)。 该研究的设计是混合的，在 5 年的时间内进行纵向和横向评估。
患者将被分成三个队列。 波士顿儿童队列共有 20 名在美国波士顿儿童医院接受评估的患者。 这些患者将被跟踪五年，并在第 1、3 和 5 年访问医院，在那里将完成包括历史/身体、神经心理测试、EEG、TMS 和生物样本收集在内的评估。 每位患者将在五年内进行一次脑部 MRI，并使用特殊的 GABA 测序。 每次访问将在两天内进行。 在 BCH，目标是每隔一年安排一次访问，最多每 6 个月发送一次问卷和调查，每年收集一次生物样本。 BCH 团队还将要求在每次现场访问后 12 个月进行两次跟进电话。 访问将包括临床评估（人口统计学、病史、体格检查、神经系统检查、用药史、神经心理学评估和临床严重程度评分）、神经生理学评估（脑 MRI/MRS/DTI、脑电图和经颅磁刺激），以及每年一次生物标本采集（血液、尿液、唾液、头发、粪便和皮肤活检）。 生物标本将被送到华盛顿州立大学进行测试并添加到生物储存库中。 iNTD（国际神经递质疾病）队列将由 15 名在欧洲站点就诊的患者组成，这些患者将通过其伦理委员会批准共享去识别信息。 将尝试在患者每次就诊时收集生物标本，并将其送往华盛顿州立大学。 在 iNTD 站点和在 iNTD 之外跟踪的患者，访问和生物样本收集将取决于患者的随访时间表，并定期（每 6 个月）发送基于网络的电子调查。 标准护理队列将由世界各地的 10 名患者组成，他们同意向数据库共享去识别化信息。
数据将存储在南佛罗里达大学服务器上的数据库中。 服务器受密码保护，研究人员的每个成员都将有一个唯一的登录名来访问该站点。 在 5 年的过程中，受试者还将获得每年两次完成基于电子网络的完整后续调查的专门访问权限。 南佛罗里达大学的团队将协助进行数据分析。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Melissa L DiBacco, MD
- 电话号码：617-919-4617
- 邮箱：melissa.dibacco@childrens.harvard.edu
学习地点
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Heidelberg
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Heidelberg、Heidelberg、德国
- 招聘中
- University Children's Hospital
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接触：
- Kathrin Jeltsch, MD
- 邮箱：Kathrin.Jeltsch@med.uni-heidelberg.de
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首席研究员：
- Thomas Opladen, MD
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- 招聘中
- Boston Children's Hospital
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首席研究员：
- Phillip L Pearl, MD
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接触：
- Melissa L DiBacco, MD
- 电话号码：6179194617
- 邮箱：melissa.dibacco@childrens.harvard.edu
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Birmingham、英国
- 尚未招聘
- Birmingham Children's Hospital NHS Foundation Trust
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接触：
- Allie Berry
- 邮箱：alison.berry1@nhs.net
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首席研究员：
- Evangeline Wassmer
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Barcelona、西班牙
- 主动，不招人
- Sant Joan de Deu Hospital Barcelona
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 4-羟基丁酸尿症（γ-羟基丁酸尿症）
- 记录致病性 ALDH5A1（醛脱氢酶 5A1 基因）突变
- 0-99岁
排除标准：
- 过去一年内积极或最近的药物滥用或依赖。
- 无法参与研究程序。
- 研究者认为不适合研究的任何情况。
- 如果患者有以下情况，他们将被排除在研究的 MRI 部分之外：植入心脏起搏器或自动除颤器、植入神经起搏器、人工耳蜗、眼睛或中枢神经系统 (CNS) 中的金属异物、任何植入的电线或金属装置可能集中射频场。
- 两岁以下的患者将被排除在 TMS 程序之外。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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生物安全信息交易所所队列
在 BCH 注册的患者将至少每 2 年前往 BCH 进行一次 48 小时内的综合评估。
对 BCH 的访问可能会在预定访问日期的 ± 2 个月内进行。
电子调查将每 6 个月发送一次。访问将包括临床评估（人口统计学、病史、体格检查、神经系统检查、用药史、神经心理学评估和临床严重程度评分）、神经生理学评估（脑磁共振成像 [MRI/ MRS/DTI]、脑电图 [EEG] 和经颅磁刺激 [TMS]）以及每年的生物标本采集。
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经颅磁刺激 (TMS) 是一种无创电皮质刺激方法，其中小的颅内电流由强大的、波动的颅外磁场产生。
TMS 在其实验、诊断和治疗效用方面是独一无二的。
单脉冲 (spTMS) 和双脉冲 TMS (ppTMS) 已广泛用于研究、测量和调节皮质兴奋性和可塑性。
其他名称：
这些将是计划在没有镇静的情况下进行的门诊 MRI 检查。
在 BCH 注册的受试者将接受脑部 MRI，包括体积 MRI、MRS 和弥散张量成像 (DTI)。
这些数据将有助于定义脑容量、脑髓鞘形成和光谱学（例如
GABA）异常。
这些将是门诊脑电图记录，时间跨度为 20-60 分钟，并且在没有镇静的情况下完成。
将使用国际 10-20 标准临床实践系统指定的电极位置进行记录。
其他名称：
生物样本采集将包括血液、尿液、唾液、头发、粪便和皮肤活检。
血液、尿液、唾液、血斑和头发样本也将被储存起来用于待定（TBD）研究。
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iNTD队列
在 iNTD 站点登记的患者将根据护理标准要求前往其 iNTD 站点。
数据收集包括研究中心的临床病史和相关实验室化学、治疗、仪器和神经心理学参数。
数据收集在选择性门诊就诊的框架内进行。
收集的参数与当前的标准调查一致。
电子调查将每 6 个月发送一次。
如果在临床就诊期间进行影像学和神经生理学数据，或者作为现场正在进行的研究的一部分进行影像学和神经生理学数据，则将收集这些数据。
在获得家人的同意后，将尝试每年收集一次生物样本。
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生物样本采集将包括血液、尿液、唾液、头发、粪便和皮肤活检。
血液、尿液、唾液、血斑和头发样本也将被储存起来用于待定（TBD）研究。
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护理队列标准
在其他地点注册的患者将按照护理标准的规定在其常规临床地点进行访问。
数据收集包括病史、家族史、药物治疗以及列出的所有临床和神经心理学评估。
如果在临床就诊期间进行影像学和神经生理学数据，或者作为临床站点正在进行的研究的一部分进行影像学和神经生理学数据，则将收集这些数据。
将尝试每年收集生物标本。
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生物样本采集将包括血液、尿液、唾液、头发、粪便和皮肤活检。
血液、尿液、唾液、血斑和头发样本也将被储存起来用于待定（TBD）研究。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床严重程度评分
大体时间：5年
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将使用五个具有临床意义的子域（认知、沟通、运动技能、精神病表现和癫痫）的分数计算综合评分，范围从 5（严重损伤）到 25（无损伤），每个子域的评分从 1（更差）到 5 （无减值）。
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5年
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生化 - GABA 测量
大体时间：5年
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GABA 是通过电子捕获负离子质量碎裂术测量的。
将在不同的生物样本中测量该水平。
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5年
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生化 - GHB 测量
大体时间：5年
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GHB 是使用气相色谱-质谱法 (GCMS) 测量的。
GHB 将在不同的生物样本中进行测量。
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5年
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MRI 光谱上 GABA 相关信号的量化
大体时间：5年
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对多体素 MRS 中 GABA 相关峰进行特殊编辑的 MRI 光谱学。
将分析浓度。
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5年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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脑电图异常的量化 (%)
大体时间：5年
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癫痫样异常的程度将使用美国临床神经生理学协会指南[连续 (>90%)、大量 (50-89%)、频繁 (10-49%)、偶尔 (1-9%) 和罕见 (< 1%)]。
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5年
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结构 MRI 信号高信号改变的程度 (%)
大体时间：5年
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改变的 T2 和 FLAIR 信号高信号将报告为百分比。
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5年
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结构 MRI 上的髓鞘形成程度 (%)
大体时间：5年
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髓鞘化程度将报告为百分比。
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5年
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结构 MRI 上的总脑容量（立方厘米）
大体时间：5年
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总脑容量将以立方厘米 (cm3) 为单位报告。
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5年
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运动诱发电位振幅 (mm)
大体时间：5年
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皮质内抑制 (ICI) 和促进 (ICF) 是皮质兴奋性的成对脉冲 TMS 量度。
较短的间隔间刺激 (2ms) 会导致皮质抑制，这反映了 GABA 能神经传递；而较长的间隔刺激会导致皮质促进，这反映了谷氨酸能神经传递。
通过获取以毫米 (mm) 为单位的峰峰值幅度进行分析。
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5年
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皮质沉默期的持续时间 (ms)
大体时间：5年
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皮质静默期 (CSP) 是皮质抑制的单脉冲 TMS 量度，在受试者施加肌肉收缩并导致肌肉抵消时施加刺激。
这种沉默的持续时间以毫秒 (ms) 为单位。
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5年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Phillip L Pearl, MD、Boston Children's Hospital/Harvard Medical School
- 学习椅：K. Michael Gibson, PhD、Washington State University
出版物和有用的链接
一般刊物
- Tokatly Latzer I, Lee HHC, Yang E, Alves C, Bertoldi M, Fung C, Steele SV, Kule E, Jin Z, Rotenberg A, Roullet JB, Pearl PL. Central Dysmyelination in SSADH-Deficient Humans and Mice. Ann Clin Transl Neurol. 2025 Nov;12(11):2193-2205. doi: 10.1002/acn3.70148. Epub 2025 Jul 31.
- Tokatly Latzer I, Roullet JB, Afshar-Saber W, Lee HHC, Bertoldi M, McGinty GE, DiBacco ML, Arning E, Tsuboyama M, Rotenberg A, Opladen T, Jeltsch K, Garcia-Cazorla A, Julia-Palacios N, Gibson KM, Sahin M, Pearl PL. Clinical and molecular outcomes from the 5-Year natural history study of SSADH Deficiency, a model metabolic neurodevelopmental disorder. J Neurodev Disord. 2024 Apr 24;16(1):21. doi: 10.1186/s11689-024-09538-9.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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经颅磁刺激 (TMS)的临床试验
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