Исследование естественной истории пациентов с дефицитом янтарной полуальдегиддегидрогеназы (SSADH)
Дефицит янтарной полуальдегиддегидрогеназы (SSADHD) является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, которое препятствует катаболизму основного тормозного нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и, кроме того, приводит к накоплению различных потенциально токсичных метаболитов, в первую очередь гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК). . Текущие исследования показывают, что у пациентов с SSADHD наблюдается задержка развития и значительные нейрофизиологические и биохимические изменения, но неизвестно, меняется ли клиническая картина заболевания с возрастом. Исследователи предлагают определять естественное течение клинических проявлений SSADHD; определить естественное течение известных нейрофизиологических и биохимических показателей, измененных при ССДВГ; и выявить нейрофизиологические и биохимические предикторы клинической тяжести.
Общая цель состоит в том, чтобы определить естественное течение клинического, нейрофизиологического и биохимического спектра SSADHD. Второстепенные цели включают идентификацию биомаркеров, которые коррелируют с фенотипом заболевания и прогнозируют клинические исходы, а также создание международного хранилища данных SSADHD для будущих исследований патогенеза и терапии.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Исследование будет проводиться 4 академическими учреждениями: Вашингтонский государственный университет (WSU), Бостонская детская больница (BCH), Университет Южной Флориды (USF) и Детская университетская больница Гейдельберга (iNTD). Дизайн исследования смешанный, с лонгитюдными и поперечными оценками в течение 5 лет.
Пациенты будут разделены на три когорты. Бостонская детская когорта будет состоять из 20 пациентов, прошедших обследование в Бостонской детской больнице в США. За этими пациентами будут наблюдать в течение пяти лет, а через 1, 3 и 5 лет они посетят больницу, где будут завершены оценки, включая анамнез/физикальное, нейропсихологическое тестирование, ЭЭГ, ТМС и сбор биологических образцов. Каждому пациенту будет проводиться МРТ головного мозга со специальным секвенированием ГАМК один раз в течение пяти лет. Каждый визит будет проходить в течение двух дней. В BCH цель будет состоять в том, чтобы планировать визиты раз в два года с рассылкой анкет и опросов каждые 6 месяцев, а сбор биологических образцов — каждый год. Команда BCH также попросит о двух последующих телефонных звонках через 12 месяцев после каждого выезда на место. Визиты будут состоять из клинических оценок (демографические данные, история болезни, физикальное обследование, неврологическое обследование, история приема лекарств, нейропсихологические оценки и оценка клинической тяжести), нейрофизиологических оценок (МРТ головного мозга/МРС/ДТИ, электроэнцефалограмма и транскраниальная магнитная стимуляция) и ежегодных сбор биопроб (кровь, моча, слюна, волосы, кал и биопсия кожи). Биообразцы будут отправлены в Университет штата Вашингтон для тестирования и добавления в биорепозиторий. Когорта iNTD (международные нейротрансмиттерные расстройства) будет состоять из 15 пациентов, наблюдающихся в европейских центрах, которые получат одобрение своего комитета по этике на обмен деидентифицированной информацией. Биообразцы будут собираться при каждом посещении пациентов и отправляться в Университет штата Вашингтон. В центрах iNTD и для пациентов, наблюдаемых за пределами iNTD, посещения и сбор биообразцов будут зависеть от графиков последующего наблюдения пациентов с электронным опросом через Интернет, рассылаемым по регулярному графику (каждые 6 месяцев). Когорта стандартной медицинской помощи будет состоять из 10 пациентов со всего мира, давших согласие на передачу деидентифицированной информации в базу данных.
Данные будут храниться в базе данных на сервере Университета Южной Флориды. Сервер защищен паролем, и каждый участник исследования будет иметь уникальный логин для доступа к сайту. Субъектам также будет предоставлен специальный доступ для заполнения последующих электронных веб-опросов два раза в год в течение 5 лет. Команда USF поможет с анализом данных.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Heidelberg, Германия
- University Children's Hospital
-
-
-
-
-
Barcelona, Испания
- Sant Joan de Deu Hospital Barcelona
-
-
-
-
-
Birmingham, Соединенное Королевство
- Birmingham Children's Hospital NHS Foundation Trust
-
-
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- 4-гидроксимасляная ацидурия (γ-гидроксимасляная ацидурия)
- задокументирована патогенная мутация ALDH5A1 (ген альдегиддегидрогеназы 5A1)
- 0-99 лет
Критерий исключения:
- активное или недавнее злоупотребление психоактивными веществами или зависимость в течение последнего года.
- невозможность участия в учебных процедурах.
- любое состояние, которое делает предмет исследования, по мнению исследователя, непригодным для исследования.
- пациенты будут исключены из раздела МРТ исследования, если у них есть: имплантированные кардиостимуляторы или аутодефибрилляторы, имплантированные нейрокардиостимуляторы, кохлеарные импланты, металлические инородные тела в глазу или центральной нервной системе (ЦНС), любой имплантированный провод или металлическое устройство, которые могут концентрировать радиочастотные поля.
- пациенты младше двух лет будут исключены из процедуры ТМС.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Когорта
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Когорта МПБ
Пациенты, зарегистрированные в BCH, будут приезжать в BCH как минимум каждые 2 года для всесторонней оценки, проводимой в течение 48-часового периода.
Посещения МПБ могут происходить в течение ± 2 месяцев от запланированной даты посещения.
Электронные опросы будут рассылаться каждые 6 месяцев. Посещения будут состоять из клинических оценок (демографические данные, история болезни, физикальное обследование, неврологическое обследование, история лечения, нейропсихологические оценки и оценка клинической тяжести), нейрофизиологических оценок (магнитно-резонансная томография головного мозга [МРТ/ МРС/ДТИ], электроэнцефалограмма [ЭЭГ] и транскраниальная магнитная стимуляция [ТМС]), а также ежегодный сбор биологических образцов.
|
Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) — это метод неинвазивной электрической стимуляции коры головного мозга, при котором небольшие внутричерепные токи генерируются мощным флуктуирующим экстракраниальным магнитным полем.
ТМС уникальна своей экспериментальной, диагностической и терапевтической полезностью.
Одиночный импульс (spTMS) и парный импульс TMS (ppTMS) широко использовались для изучения, измерения и модуляции корковой возбудимости и пластичности.
Другие имена:
Это будут амбулаторные МРТ-исследования, которые планируются без седации.
Субъекты, зачисленные в BCH, пройдут МРТ головного мозга, включая объемную МРТ, MRS и диффузионно-тензорную визуализацию (DTI).
Эти данные помогут определить естественную историю объема мозга, миелинизации мозга и спектроскопии (например,
ГАМК) аномалии.
Это будут амбулаторные записи ЭЭГ продолжительностью от 20 до 60 минут без седации.
Запись будет выполняться с использованием мест расположения электродов, указанных в международной системе 10-20 для стандартной клинической практики.
Другие имена:
Сбор биологических образцов будет включать кровь, мочу, слюну, волосы, стул и биопсию кожи.
Кровь, моча, слюна, пятна крови и образцы волос также будут храниться для исследований, подлежащих определению (TBD).
|
|
Когорта iNTD
Пациенты, зачисленные в центры iNTD, будут приезжать в свои центры iNTD в соответствии со стандартными требованиями лечения.
Сбор данных включает историю болезни и соответствующие лабораторно-химические, терапевтические, инструментальные и нейропсихологические параметры исследовательскими центрами.
Сбор данных происходит в рамках плановых амбулаторных посещений.
Собранные параметры соответствуют текущим стандартным исследованиям.
Электронные опросы будут рассылаться каждые 6 месяцев.
Визуальные и нейрофизиологические данные будут собираться, если они выполняются во время клинического визита или если они выполняются в рамках текущих исследований сайта.
Будет предпринята попытка ежегодного сбора биологических образцов после получения согласия семьи.
|
Сбор биологических образцов будет включать кровь, мочу, слюну, волосы, стул и биопсию кожи.
Кровь, моча, слюна, пятна крови и образцы волос также будут храниться для исследований, подлежащих определению (TBD).
|
|
Когорта стандартов ухода
Пациенты, зачисленные в другие центры, будут посещать свои обычные клинические центры в соответствии со стандартом лечения.
Сбор данных включает историю болезни, семейный анамнез, лекарства и все перечисленные клинические и нейропсихологические оценки.
Визуальные и нейрофизиологические данные будут собираться, если они выполняются во время клинического визита или в рамках текущих исследований в клиническом центре.
Будет предпринята попытка ежегодного сбора биологических образцов.
|
Сбор биологических образцов будет включать кровь, мочу, слюну, волосы, стул и биопсию кожи.
Кровь, моча, слюна, пятна крови и образцы волос также будут храниться для исследований, подлежащих определению (TBD).
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Клиническая оценка тяжести
Временное ограничение: 5 лет
|
Суммарная оценка в диапазоне от 5 (глубокие нарушения) до 25 (отсутствие нарушений) будет рассчитываться с использованием баллов из пяти клинически значимых субдоменов (познание, общение, двигательные навыки, психиатрические проявления и эпилепсия), каждый из которых оценивается от 1 (хуже) до 5. (без ухудшения).
|
5 лет
|
|
Биохимический - измерение ГАМК
Временное ограничение: 5 лет
|
ГАМК измеряется с помощью масс-фрагментографии с отрицательными ионами с захватом электронов.
Уровень будет измеряться в различных биообразцах.
|
5 лет
|
|
Биохимический - измерение ГОМК
Временное ограничение: 5 лет
|
GHB измеряется с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии (GCMS).
ГОМК будет измеряться в различных биологических образцах.
|
5 лет
|
|
Количественная оценка сигналов, связанных с ГАМК, на МРТ-спектроскопии
Временное ограничение: 5 лет
|
МРТ-спектроскопия со специальным редактированием пиков, связанных с ГАМК, в мультивоксельной МРС.
Концентрации будут проанализированы.
|
5 лет
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количественная оценка нарушений ЭЭГ (%)
Временное ограничение: 5 лет
|
Степень эпилептиформных аномалий будет регистрироваться в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической нейрофизиологии [постоянно (>90%), обильно (50-89%), часто (10-49%), эпизодически (1-9%) и редко (< 1 %)].
|
5 лет
|
|
Степень измененной гиперинтенсивности сигнала на структурной МРТ (%)
Временное ограничение: 5 лет
|
Измененная гиперинтенсивность сигналов T2 и FLAIR будет представлена в процентах.
|
5 лет
|
|
Степень миелинизации на структурной МРТ (%)
Временное ограничение: 5 лет
|
Степень миелинизации будет указана в процентах.
|
5 лет
|
|
Общий объем головного мозга на структурной МРТ (см3)
Временное ограничение: 5 лет
|
Общий объем головного мозга указывается в кубических сантиметрах (см3).
|
5 лет
|
|
Амплитуды моторных вызванных потенциалов (мм)
Временное ограничение: 5 лет
|
Внутрикорковое торможение (ICI) и фасилитация (ICF) представляют собой измерение парной импульсной ТМС корковой возбудимости.
Короткий интервал интерстимулов (2 мс) приводит к корковому торможению, которое отражает ГАМКергическую нейротрансмиссию; тогда как более длительный интервал между стимулами приводит к корковой фасилитации, что отражает глутаматергическую нейротрансмиссию.
Анализируется путем получения размаха амплитуд в миллиметрах (мм).
|
5 лет
|
|
Продолжительность периода коркового молчания (мс)
Временное ограничение: 5 лет
|
Период коркового молчания (CSP) представляет собой одноимпульсную ТМС-меру коркового торможения, стимуляция применяется, когда субъекты испытывают мышечное сокращение, и приводит к мышечной отмене.
Продолжительность этого молчания измеряется в миллисекундах (мс).
|
5 лет
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Учебный стул: Phillip L Pearl, MD, Boston Children's Hospital/Harvard Medical School
- Учебный стул: K. Michael Gibson, PhD, Washington State University
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Другие идентификационные номера исследования
- IRB-P00029917
- 1R01HD091142-01A1 (Грант/контракт NIH США)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .