评估 TBI-223 在健康成人中的安全性、耐受性和药代动力学的 1 期研究

纳入标准：

所有志愿者必须满足以下标准才能考虑参与研究：

1. 了解研究程序并在开始任何特定于研究的程序之前自愿提供书面知情同意书。
2. 筛选时年龄在 19 至 50 岁（含）之间且无生育能力的健康成年男性或健康成年女性。
3. 体重指数（BMI）≥18.5且≤32.0（公斤/平方米）且体重不低于50.0公斤。
4. 由首席研究员确定（例如，实验室概况正常，达到并包括每个 DMID 毒性表的 1 级；附录 3）、病史、生命体征、ECG 或身体/神经病学检查结果。 注意：如果满足排除性实验室标准，则可以通过重复评估来确认值。
5. 给药前至少 6 个月未使用含烟草或尼古丁的产品（包括戒烟产品）。

6. 如果是女性，她在给药前至少 6 个月接受了以下绝育程序之一：

   • 宫腔镜绝育；
   • 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术；
   • 子宫切除术；或者
   • 双侧卵巢切除术；
   • 或者在第一次给药前绝经后闭经至少 1 年，筛选时血清促卵泡激素 (FSH) 水平与绝经后状态一致（即大于 40 mIU/mL）。
   • 或者，如果是有生育能力的女性，则必须同意从筛查到研究完成后 14 天使用允许的节育形式。 以下是本研究允许的节育方法：
   • 输精管结扎的伴侣（给药前至少 6 个月）；
   • 给药前至少 3 个月进行非手术永久性绝育（例如 Essure 程序）；
   • 双屏障方法（例如，带有杀精子剂的隔膜；带有杀精子剂的避孕套）；
   • 宫内节育器 (IUD)；
   • 禁欲（如果他们在研究期间变得性活跃，则必须同意使用双重屏障方法）；
   • 在研究给药前至少连续 6 个月使用植入式或宫内激素避孕药；和/或
   • 在研究给药前至少连续使用 3 个月的口服、贴剂或注射避孕药，或阴道激素装置 (NuvaRing)。

7. 如果男性未行输精管切除术（或男性输精管切除术在研究开始前不到 120 天），则他必须在参与研究期间和最后一次服用研究药物后 90 天内同意以下内容：

   • 在进行性活动时使用含有杀精子剂的避孕套或禁欲，
   • 在此期间不要捐献精子。 如果性伴侣已通过手术绝育或已绝经，则无需使用含有杀精子剂的避孕套。 对于在研究开始前超过 120 天进行手术的输精管结扎男性，不需要上面列出的任何节育限制。
8. 愿意在入住时回答纳入和排除标准问卷。
9. 能够遵守协议和其中的评估，包括所有限制。
10. 愿意并能够在指定的隔离期的整个持续时间内留在研究单位，返回门诊就诊，并接听电话以进行有关 AE 的后续询问。
11. 如果参加了食物效应队列，愿意并能够在要求的时间范围内食用全部高热量、高脂肪的早餐。

排除标准：

志愿者将被排除在以下任何一项的研究参与之外：

1. 具有临床意义的心血管、肺、肝、肾、血液、胃肠道、内分泌、免疫、皮肤病、神经（包括癫痫）、肿瘤或精神疾病的病史或存在，或研究者认为会危害的任何其他病症受试者的安全性或研究结果的有效性。
2. 体格检查和特定发现的有针对性的神经系统检查的证据，例如静息或意向性震颤、辨距障碍、眼球震颤或共济失调，或异常的深腱反射（零反射或反射亢进）。
3. 研究者认为可能混淆研究结果或通过参与研究给受试者带来额外风险的任何疾病史。
4. 由研究者确定为临床相关的给药前过去 90 天内的手术，或任何胆囊切除术史。
5. 过去 2 年内有酒精中毒或药物滥用史或存在，由研究者确定为具有临床相关性。
6. 利奈唑胺、磺胺类药物或任何研究调查产品的敏感性或禁忌症史。
7. 给药前 30 天内参加过另一项临床试验。
8. 怀孕或哺乳期的女性受试者。
9. 基线或登记时尿液药物/酒精/可替宁筛查呈阳性结果。
10. 筛查时坐位血压低于 90/40 mmHg 或高于 140/90 mmHg。 超出范围的生命体征可能会重复一次以进行确认。
11. 筛选时坐姿心率低于 40 bpm 或高于 99 bpm。 超出范围的生命体征可能会重复一次以进行确认。

12. 筛选时任何临床上显着的 ECG 异常（由研究者和申办者的医疗监督员决定）。 注意：如果不咨询赞助商的医疗监督员，以下内容可能被认为没有临床意义：

    • 轻度一级 A-V 阻滞（P-R 间期 <0.23 秒）
    • 右轴或左轴偏差
    • 不完全性右束支传导阻滞
    • 年轻运动受试者的孤立性左前分支阻滞（左前半阻滞）
    • 早期复极化
    • 高大的T波
    • V1/V2 的 RSR 与右心室传导延迟一致（具有可接受的 QRS）
    • 窦性心律或窦性心动过缓伴窦性心律失常
    • 左心室肥大 (LVH) 的最小或中等电压标准。
13. 在筛选、第 -1 天或第 1 天（给药前）或 QT 间期延长综合征病史时，男性 QTcF 间期 >450 毫秒或女性 >470 毫秒。 对于在筛选时和第 -1 天拍摄的一式三份 ECG，三个 ECG 记录的平均 QTcF 间隔将用于确定资格。
14. 有长 QT 综合征或猝死的家族史，但之前未诊断出可能导致猝死的疾病（例如已知的冠状动脉疾病、充血性心力衰竭或晚期癌症）。

15. 以下一项或任意组合的病史：

    • 癫痫发作或癫痫发作，儿童热性惊厥除外
    • 脑部手术
    • 近5年头部外伤史
    • 中枢神经系统 (CNS) 或相关神经系统的任​​何严重疾病，尤其是可能降低癫痫发作阈值的疾病。
16. 乳糖不耐症。

17. 对李施德林口气贴或阿斯巴甜有过敏或不良反应的病史或存在。

    具体治疗

18. 给药前 14 天内使用过任何处方药。
19. 在研究药物首次给药前 30 天内或研究药物治疗期间使用过以下任何药物：单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂（苯乙肼、反苯环丙胺）、三环类抗抑郁药（阿米替林、去甲替林、普罗替林、多塞平、阿莫沙平、等）、抗精神病药，如氯丙嗪和丁螺环酮、5-羟色胺再摄取抑制剂（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等）、安非他酮、已知可延长 QTc 间期的药物（红霉素、克拉霉素、阿司咪唑、Ia 型 [奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺] 和 III [胺碘酮、索他洛尔] 抗心律失常药、卡马西平、磺脲类和哌替啶）。
20. 在给药前 7 天内使用任何非处方 (OTC) 药物，包括草药产品和维生素，对乙酰氨基酚除外。 研究人员在给药前酌情允许每天服用多达 3 克的对乙酰氨基酚。
21. 使用已知为细胞色素 P450 (CYP) 酶的显着抑制剂和/或 P-糖蛋白 (P-gp) 和/或有机阴离子转运多肽 (OATP) 的显着抑制剂或底物的任何药物或物质，在此之前的 14 天内第一剂研究药物。
22. 在研究药物首次给药前 30 天内使用已知为 CYP 酶和/或 Pgp 诱导剂的任何药物或物质，包括圣约翰草。
23. 使用任何已知可降低癫痫发作阈值的药物或物质。 实验室异常
24. 筛选时血清镁、钾或钙的实验室值超出正常范围。 如果满足排除性实验室标准，则可以通过重复评估来确认值。
25. 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎抗体 (HCV) 筛查结果呈阳性。