Eine Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von TBI-223 bei gesunden Erwachsenen

Einschlusskriterien:

Alle Freiwilligen müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studienteilnahme in Betracht gezogen zu werden:

1. Versteht Studienverfahren und gibt vor Beginn studienspezifischer Verfahren freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
2. Ist ein gesunder erwachsener Mann oder eine gesunde erwachsene Frau ohne gebärfähiges Potenzial und zum Zeitpunkt des Screenings 19 bis 50 Jahre (einschließlich) alt.
3. Hat einen Body-Mass-Index (BMI) ≥18,5 und ≤32,0 (kg/m2) und ein Körpergewicht von mindestens 50,0 kg.
4. Ist medizinisch gesund ohne klinisch signifikante Screening-Ergebnisse, wie vom Hauptprüfarzt festgestellt (z. B. Laborprofile sind normal bis einschließlich Grad 1 gemäß DMID-Toxizitätstabellen; Anhang 3), Anamnese, Vitalfunktionen, EKG oder physisch / neurologisch Untersuchungsbefunde. Hinweis: Wenn Laborausschlusskriterien erfüllt sind, können die Werte durch erneute Auswertung bestätigt werden.
5. Hat mindestens 6 Monate vor der Einnahme keine tabak- oder nikotinhaltigen Produkte (einschließlich Produkte zur Raucherentwöhnung) verwendet.

6. Wenn es sich um eine Frau handelt, wurde sie mindestens 6 Monate vor der Verabreichung einem der folgenden Sterilisationsverfahren unterzogen:

   • Hysteroskopische Sterilisation;
   • Bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie;
   • Hysterektomie; oder
   • Bilaterale Ovarektomie;
   • Oder ist postmenopausal mit Amenorrhoe für mindestens 1 Jahr vor der ersten Dosis mit Serumspiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH), die dem postmenopausalen Status entsprechen (d. h. mehr als 40 mIU/ml) beim Screening.
   • Oder, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss zustimmen, eine zulässige Form der Empfängnisverhütung vom Screening bis 14 Tage nach Abschluss der Studie zu verwenden. Die folgenden Verhütungsmethoden sind für diese Studie erlaubt:
   • Vasektomieter Partner (mindestens 6 Monate vor der Verabreichung);
   • Nicht-chirurgische dauerhafte Sterilisation (z. B. Essure-Verfahren) mindestens 3 Monate vor der Verabreichung;
   • Doppelte Barrieremethode (z. B. Diaphragma mit Spermizid; Kondome mit Spermizid);
   • Intrauterinpessar (IUP);
   • Abstinenz (und muss zustimmen, eine Methode mit doppelter Barriere anzuwenden, wenn sie während der Studie sexuell aktiv werden);
   • Implantierte oder intrauterine hormonelle Kontrazeptiva, die mindestens 6 aufeinanderfolgende Monate vor der Studiendosierung verwendet wurden; und/oder
   • Orale, Pflaster oder injizierte Kontrazeptiva oder ein vaginales Hormonsystem (NuvaRing), das vor der Studiendosierung mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate verwendet wurde.

7. Wenn ein nicht vasektomierter Mann (oder ein Mann, der weniger als 120 Tage vor Studienbeginn vasektomiert wurde) muss er während der Studienteilnahme und für 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments folgendem zustimmen:

   • Verwenden Sie bei sexuellen Aktivitäten ein Kondom mit Spermizid oder seien Sie sexuell abstinent.
   • Während dieser Zeit kein Sperma spenden. Falls der Sexualpartner chirurgisch steril oder postmenopausal ist, ist die Verwendung eines Kondoms mit Spermizid nicht erforderlich. Keine der oben aufgeführten Einschränkungen der Empfängnisverhütung ist für vasektomierte Männer erforderlich, deren Eingriff mehr als 120 Tage vor Studienbeginn durchgeführt wurde.
8. Ist bereit, beim Check-in den Fragebogen zu Einschluss- und Ausschlusskriterien zu beantworten.
9. Ist in der Lage, das Protokoll und die darin enthaltenen Bewertungen einschließlich aller Einschränkungen einzuhalten.
10. Ist bereit und in der Lage, für die gesamte Dauer der zugewiesenen Haftzeit(en) in der Studieneinheit zu bleiben, zu ambulanten Besuchen zurückzukehren und einen Anruf zur Nachbefragung von AE zu erhalten.
11. Wenn er in die Food-Effect-Kohorte aufgenommen wird, ist er bereit und in der Lage, die gesamte kalorienreiche, fettreiche Frühstücksmahlzeit im erforderlichen Zeitrahmen zu verzehren.

Ausschlusskriterien:

Freiwillige werden aus folgenden Gründen von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch signifikanter kardiovaskulärer, pulmonaler, hepatischer, renaler, hämatologischer, gastrointestinaler, endokriner, immunologischer, dermatologischer, neurologischer (einschließlich Epilepsie), onkologischer oder psychiatrischer Erkrankungen oder anderer Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers gefährden würden die Sicherheit des Probanden oder die Validität der Studienergebnisse.
2. Hinweise auf körperliche Untersuchung und gezielte neurologische Untersuchung spezifischer Befunde wie Ruhe- oder Intentionstremor, Dysmetrie, Nystagmus oder Ataxie oder abnormale tiefe Sehnenreflexe (entweder Null- oder Hyperreflexie).
3. Vorgeschichte einer Krankheit, die nach Ansicht des Ermittlers die Ergebnisse der Studie verfälschen oder durch ihre Teilnahme an der Studie ein zusätzliches Risiko für den Probanden darstellen könnte.
4. Operation innerhalb der letzten 90 Tage vor der Verabreichung, die vom Prüfarzt als klinisch relevant eingestuft wurde, oder eine Cholezystektomie in der Vorgeschichte.
5. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre, wie vom Ermittler als klinisch relevant eingestuft.
6. Vorgeschichte von Empfindlichkeit oder Kontraindikation für die Verwendung von Linezolid, Sulfa-Medikamenten oder anderen Prüfprodukten der Studie.
7. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung.
8. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
9. Positives Ergebnis bei einem Urin-Drogen-/Alkohol-/Cotinin-Screening bei Baseline oder Check-in.
10. Der Blutdruck im Sitzen liegt beim Screening unter 90/40 mmHg oder über 140/90 mmHg. Außerhalb des Bereichs liegende Vitalzeichen können zur Bestätigung einmal wiederholt werden.
11. Die Herzfrequenz im Sitzen liegt beim Screening unter 40 bpm oder über 99 bpm. Außerhalb des Bereichs liegende Vitalzeichen können zur Bestätigung einmal wiederholt werden.

12. Jede klinisch signifikante EKG-Abnormalität beim Screening (gemäß Entscheidung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors des Sponsors). HINWEIS: Folgendes kann ohne Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors als klinisch nicht signifikant angesehen werden:

    • Leichter AV-Block ersten Grades (P-R-Intervall <0,23 Sek.)
    • Rechts- oder Linksachsabweichung
    • Unvollständiger Rechtsschenkelblock
    • Isolierter linker vorderer Faszikelblock (linker vorderer Hemiblock) bei jüngeren Sportlern
    • Frühe Repolarisation
    • Hohe T-Wellen
    • RSR in V1/V2 konsistent mit rechtsventrikulärer Leitungsverzögerung (mit akzeptablem QRS)
    • Sinusrhythmus oder Sinusbradykardie mit Sinusarrhythmie
    • Minimale oder moderate Spannungskriterien für linksventrikuläre Hypertrophie (LVH).
13. QTcF-Intervall > 450 ms für Männer oder > 470 ms für Frauen beim Screening, Tag -1 oder Tag 1 (vor der Dosis) oder Vorgeschichte eines verlängerten QT-Syndroms. Für die dreifachen EKGs, die beim Screening und an Tag -1 aufgenommen wurden, wird das durchschnittliche QTcF-Intervall der drei EKG-Aufzeichnungen verwendet, um die Qualifikation zu bestimmen.
14. Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder plötzlichem Tod ohne vorherige Diagnose einer Erkrankung, die den plötzlichen Tod verursachen könnte (z. B. bekannte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz oder Krebs im Endstadium).

15. Historie von einem oder einer Kombination von Folgendem:

    • Krampfanfälle oder Anfallsleiden, ausgenommen Fieberkrämpfe im Kindesalter
    • Gehirnoperation
    • Geschichte der Kopfverletzung in den letzten 5 Jahren
    • Jede schwerwiegende Störung des Zentralnervensystems (ZNS) oder eines verwandten neurologischen Systems, insbesondere eine, die die Krampfschwelle senken kann.
16. Laktose intolerant.

17. Vorgeschichte oder Vorhandensein von allergischen oder unerwünschten Reaktionen auf Listerine-Atemstreifen oder Aspartam.

    Spezifische Behandlungen

18. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Einnahme.
19. Verwendung eines der folgenden Medikamente innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der Behandlungsdauer des Studienmedikaments: Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer (Phenelzin, Tranylcypromin), trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin, Nortriptylin, Protriptylin, Doxepin, Amoxapin, usw.), Antipsychotika wie Chlorpromazin und Buspiron, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin usw.), Bupropion, Mittel, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (Erythromycin, Clarithromycin, Astemizol, Typ Ia [Chinidin, Procainamid, Disopyramid] und III [Amiodaron, Sotalol] Antiarrhythmika, Carbamazepin, Sulfonylharnstoffe und Meperidin).
20. Verwendung von rezeptfreien (OTC) Medikamenten, einschließlich pflanzlicher Produkte und Vitamine, innerhalb von 7 Tagen vor der Einnahme, mit Ausnahme von Paracetamol. Bis zu 3 Gramm Paracetamol pro Tag sind nach Ermessen des Prüfarztes vor der Dosierung erlaubt.
21. Verwendung von Arzneimitteln oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie signifikante Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen und/oder signifikante Inhibitoren oder Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) und/oder organische Anionen transportierende Polypeptide (OATP) sind, innerhalb von 14 Tagen vor dem erste Dosis des Studienmedikaments.
22. Verwendung von Arzneimitteln oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie Induktoren von CYP-Enzymen und/oder Pgp sind, einschließlich Johanniskraut, innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
23. Verwendung von Medikamenten oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle senken. Laboranomalien
24. Serum-Magnesium-, -Kalium- oder -Kalzium-Laborwerte außerhalb des normalen Bereichs beim Screening. Wenn Laborausschlusskriterien erfüllt sind, können die Werte durch erneute Auswertung bestätigt werden.
25. Positive Ergebnisse beim Screening auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper (HCV).