1. fázisú vizsgálat a TBI-223 biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának értékelésére egészséges felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

Minden önkéntesnek meg kell felelnie a következő kritériumoknak, hogy figyelembe vegyék a tanulmányban való részvételt:

1. Megérti a vizsgálati eljárásokat, és önkéntesen írásos beleegyezését adja a vizsgálatra vonatkozó eljárások megkezdése előtt.
2. Egészséges felnőtt férfi vagy egészséges felnőtt nő, aki nem fogamzóképes, életkora a szűrés időpontjában 19-50 év (beleértve).
3. Testtömegindexe (BMI) ≥18,5 és ≤32,0 (kg/m2), testtömege pedig nem kevesebb, mint 50,0 kg.
4. Orvosilag egészséges, klinikailag szignifikáns szűrési eredmények nélkül, amint azt a vizsgálóvezető megállapította (pl. a laboratóriumi profilok normálisak a DMID toxicitási táblázatonkénti 1. fokozatig (3. függelék), kórtörténet, életjelek, EKG vagy fizikális/neurológiai vizsgálati eredmények. Megjegyzés: Ha a kizáró laboratóriumi kritériumok teljesülnek, az értékek ismételt értékeléssel megerősíthetők.
5. Az adagolás előtt legalább 6 hónapig nem használt dohány- vagy nikotintartalmú termékeket (beleértve a dohányzásról való leszokást is).

6. Ha nő, az alábbi sterilizációs eljárások egyikén esett át legalább 6 hónappal az adagolás előtt:

   • hiszteroszkópos sterilizálás;
   • Kétoldali petevezeték lekötés vagy kétoldali salpingectomia;
   • Méheltávolítás; vagy
   • kétoldali ooforektómia;
   • Vagy posztmenopauzás amenorrhoeával járó legalább 1 évig az első adag beadása előtt, a szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintje megfelel a posztmenopauzális állapotnak (azaz több mint 40 mIU/ml) a szűréskor.
   • Vagy, ha a fogamzóképes korú nő, bele kell egyeznie a fogamzásgátlás megengedett formájának alkalmazásába a szűréstől a vizsgálat befejezését követő 14 napig. A következő fogamzásgátló módszerek használhatók ehhez a vizsgálathoz:
   • vazektomizált partner (legalább 6 hónappal az adagolás előtt);
   • Nem műtéti végleges sterilizálás (pl. Essure eljárás) legalább 3 hónappal az adagolás előtt;
   • Kettős barrier módszer (pl. rekeszizom spermiciddel; óvszer spermiciddel);
   • Méhen belüli eszköz (IUD);
   • Absztinencia (és bele kell egyeznie a kettős barrier módszer alkalmazásába, ha a vizsgálat során szexuálisan aktívvá válnak);
   • A vizsgálati adagolás előtt legalább 6 egymást követő hónapig használatban lévő beültetett vagy intrauterin hormonális fogamzásgátlók; és/vagy
   • Orális, tapasz vagy injekciós fogamzásgátlók vagy hüvelyi hormonális eszköz (NuvaRing), legalább 3 egymást követő hónapig használatban a vizsgálati adagolás előtt.

7. Ha egy nem vazectomizált férfi (vagy férfi a vizsgálat megkezdése előtt kevesebb mint 120 nappal vazectomizált), a vizsgálatban való részvétel során és a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után 90 napig el kell fogadnia a következőket:

   • Használjon óvszert spermiciddel, miközben szexuális tevékenységet folytat, vagy tartózkodjon a szextől,
   • Ez idő alatt ne adjon spermát. Abban az esetben, ha a szexuális partner műtétileg steril vagy posztmenopauzás, nem szükséges spermiciddel óvszert használni. A fent felsorolt ​​fogamzásgátlási korlátozások egyike sem szükséges azon vazectomizált férfiak esetében, akiknél a beavatkozást több mint 120 nappal a vizsgálat megkezdése előtt végezték.
8. Bejelentkezéskor hajlandó válaszolni a felvételi és kizárási kritériumok kérdőívére.
9. Képes megfelelni a protokollnak és az abban foglalt értékeléseknek, beleértve az összes korlátozást.
10. Hajlandó és tud maradni a vizsgálati egységben a kijelölt szülési időszak(ok) teljes időtartama alatt, visszatérni járóbeteg-látogatás(ok)ra, és telefonhívást fogadni a nemkívánatos eseményekkel kapcsolatos utólagos kikérdezés céljából.
11. Ha bekerült az élelmiszer-hatású csoportba, hajlandó és képes elfogyasztani a teljes magas kalóriatartalmú és zsíros reggeli étkezést a szükséges időkereten belül.

Kizárási kritériumok:

Az önkéntesek kizárásra kerülnek a tanulmányban való részvételből a következők bármelyike ​​esetén:

1. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri, tüdő-, máj-, vese-, hematológiai, gasztrointesztinális, endokrin, immunológiai, bőrgyógyászati, neurológiai (beleértve az epilepsziát), onkológiai vagy pszichiátriai megbetegedés vagy bármely más olyan állapot kórtörténete vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné az alany biztonsága vagy a vizsgálati eredmények érvényessége.
2. Bizonyíték a fizikális vizsgálaton és a célzott neurológiai vizsgálaton olyan konkrét leletekre, mint a nyugalmi vagy szándékos tremor, dysmetria, nystagmus vagy ataxia, vagy kóros mély ínreflexek (akár nulla, akár hiperreflexia).
3. Bármely olyan betegség anamnézisében, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, vagy további kockázatot jelenthet az alany számára a vizsgálatban való részvételével.
4. Az adagolást megelőző elmúlt 90 napon belüli műtét, a vizsgáló által klinikailag relevánsnak ítélt, vagy az anamnézisben szereplő cholecystectomia.
5. Alkoholizmus vagy kábítószerrel való visszaélés anamnézisében vagy jelenléte az elmúlt 2 évben, a vizsgáló által klinikailag relevánsnak ítélt.
6. A linezolid, szulfa-gyógyszerek vagy bármely vizsgálati termék használatára vonatkozó érzékenység vagy ellenjavallat a kórtörténetben.
7. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban az adagolást megelőző 30 napon belül.
8. Terhes vagy szoptató női alanyok.
9. Pozitív eredmény a vizelet gyógyszer/alkohol/kotinin szűrésén a kiindulási vagy bejelentkezéskor.
10. Ülésben a vérnyomás 90/40 Hgmm-nél kisebb vagy 140/90 Hgmm-nél nagyobb a szűréskor. A tartományon kívüli vitális jelek egyszer megismételhetők megerősítés céljából.
11. Ülő pulzusszám alacsonyabb, mint 40 bpm vagy magasabb, mint 99 ütés/perc a szűréskor. A tartományon kívüli vitális jelek egyszer megismételhetők megerősítés céljából.

12. Bármilyen klinikailag jelentős EKG-eltérés a szűréskor (a vizsgáló és a szponzor orvosi monitorának döntése alapján). MEGJEGYZÉS: Az alábbiak nem tekinthetők klinikailag jelentősnek a szponzor orvosi monitorával való konzultáció nélkül:

    • Enyhe elsőfokú A-V blokk (P-R intervallum <0,23 mp)
    • Jobb vagy bal tengelyeltérés
    • Hiányos jobb oldali köteg ágblokk
    • Izolált bal elülső fascicularis blokk (bal elülső hemiblokk) fiatalabb sportos alanyoknál
    • Korai repolarizáció
    • Magas T-hullámok
    • A V1/V2 RSR megfelel a jobb kamrai vezetési késleltetésnek (elfogadható QRS-sel)
    • Sinus ritmus vagy sinus bradycardia sinus arrhythmiával
    • A bal kamrai hipertrófia (LVH) minimális vagy mérsékelt feszültség kritériumai.
13. QTcF intervallum > 450 msec férfiaknál vagy >470 msec nőknél a szűréskor, az -1. napon vagy az 1. napon (adagolás előtt), vagy a kórtörténetben megnyúlt QT-szindróma. A szűréskor és a -1. napon vett háromszori EKG-k esetében a minősítés meghatározásához a három EKG-felvétel átlagos QTcF-intervalluma kerül felhasználásra.
14. Családi anamnézisben előfordult hosszú QT-szindróma vagy hirtelen halál olyan állapot előzetes diagnózisa nélkül, amely hirtelen halálhoz vezethet (például ismert koszorúér-betegség, pangásos szívelégtelenség vagy terminális rák).

15. A következők egyikének vagy kombinációinak története:

    • Görcsrohamok vagy görcsrohamok, a gyermekkori lázas rohamok kivételével
    • Agyműtét
    • Fejsérülések története az elmúlt 5 évben
    • A központi idegrendszer (CNS) vagy a kapcsolódó neurológiai rendszer bármely súlyos rendellenessége, különösen olyan, amely csökkentheti a rohamküszöböt.
16. Laktóz intolerancia.

17. A Listerine légzőszalagokra vagy aszpartámra adott allergiás vagy nemkívánatos reakció anamnézisében vagy jelenlétében.

    Specifikus kezelések

18. Bármilyen vényköteles gyógyszer felhasználása az adagolást megelőző 14 napon belül.
19. A következő gyógyszerek bármelyikének alkalmazása a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül vagy a vizsgálati gyógyszeres kezelési időszak alatt: monoamin-oxidáz (MAO) gátlók (fenelzin, tranilcipromin), triciklusos antidepresszánsok (amitriptilin, nortriptilin, protriptilin, doxepin, amoxapin, stb.), antipszichotikumok, például klórpromazin és buspiron, szerotonin-újrafelvétel-gátlók (fluoxetin, paroxetin, szertralin stb.), bupropion, ismerten QTc-szakasz meghosszabbító szerek (eritromicin, klaritromicin, asztemizol, Ia típusú [kinidin, prokainamid, dizopiramid] és III [amiodaron, szotalol] antiaritmiás szerek, karbamazepin, szulfonilureák és meperidin).
20. Bármilyen vény nélkül kapható (OTC) gyógyszer használata, beleértve a növényi termékeket és vitaminokat, az adagolás előtt 7 napon belül, kivéve az acetaminofent. Naponta legfeljebb 3 gramm acetaminofen megengedett, a vizsgálatot végző személy belátása szerint az adagolás előtt.
21. A citokróm P450 (CYP) enzimek és/vagy a P-glikoprotein (P-gp) és/vagy szerves aniont szállító polipeptidek (OATP) jelentős inhibitorai vagy szubsztrátjainak ismert gyógyszer vagy anyag alkalmazása a kezelést megelőző 14 napon belül. vizsgálati gyógyszer első adagja.
22. Bármely olyan gyógyszer vagy anyag, amelyről ismert, hogy CYP enzimeket és/vagy Pgp-t indukál, beleértve az orbáncfüvet, a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.
23. Bármilyen gyógyszer vagy anyag használata, amelyről ismert, hogy csökkenti a rohamküszöböt. Laboratóriumi rendellenességek
24. A szérum magnézium, kálium vagy kalcium laboratóriumi értékei a normál tartományon kívül esnek a szűréskor. Ha a kizáró laboratóriumi kritériumok teljesülnek, az értékek ismételt értékeléssel igazolhatók.
25. Pozitív eredmények a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) vagy a hepatitis C antitestek (HCV) szűrése során.