Et fase 1-studie til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af TBI-223 hos raske voksne

Inklusionskriterier:

Alle frivillige skal opfylde følgende kriterier for at komme i betragtning til studiedeltagelse:

1. Forstår undersøgelsesprocedurer og giver frivilligt skriftligt informeret samtykke inden påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Er en rask voksen mand eller en rask voksen kvinde i ikke-fertil alder, 19 til 50 år (inklusive) på screeningstidspunktet.
3. Har et kropsmasseindeks (BMI) ≥18,5 og ≤32,0 (kg/m2) og en kropsvægt på ikke mindre end 50,0 kg.
4. Er medicinsk rask uden klinisk signifikante screeningsresultater, som bestemt af hovedforskeren (f.eks. er laboratorieprofiler normale op til og inklusive grad 1 pr. DMID-toksicitetstabeller; Bilag 3), sygehistorie, vitale tegn, EKG eller fysisk/neurologisk undersøgelsesresultater. Bemærk: Hvis udelukkende laboratoriekriterier er opfyldt, kan værdier bekræftes ved gentagen evaluering.
5. Har ikke brugt tobaks- eller nikotinholdige produkter (inklusive rygestopprodukter), i minimum 6 måneder før dosering.

6. Hvis hun er kvinde, har hun gennemgået en af ​​følgende steriliseringsprocedurer mindst 6 måneder før dosering:

   • Hysteroskopisk sterilisering;
   • Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
   • Hysterektomi; eller
   • Bilateral oophorektomi;
   • Eller er postmenopausal med amenoré i mindst 1 år før den første dosis med serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i overensstemmelse med postmenopausal status (dvs. større end 40 mIU/ml) ved screening.
   • Eller, hvis en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en tilladt form for prævention fra screening til 14 dage efter undersøgelsens afslutning. Følgende er tilladte præventionsmetoder til denne undersøgelse:
   • Vasektomiseret partner (mindst 6 måneder før dosering);
   • Ikke-kirurgisk permanent sterilisering (f.eks. Essure-procedure) mindst 3 måneder før dosering;
   • Dobbeltbarrieremetode (f.eks. mellemgulv med sæddræbende middel; kondomer med sæddræbende middel);
   • Intrauterin enhed (IUD);
   • Afholdenhed (og skal acceptere at bruge en dobbeltbarrieremetode, hvis de bliver seksuelt aktive under undersøgelsen);
   • Implanterede eller intrauterine hormonelle præventionsmidler i brug i mindst 6 på hinanden følgende måneder før undersøgelsesdosering; og/eller
   • Orale, plaster eller injicerede præventionsmidler eller vaginalt hormonudstyr (NuvaRing), i brug i mindst 3 på hinanden følgende måneder før undersøgelsesdosering.

7. Hvis en ikke-vasektomiseret mand (eller mand, der er vasektomieret mindre end 120 dage før studiestart), skal han acceptere følgende under undersøgelsesdeltagelsen og i 90 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet:

   • Brug kondom med sæddræbende middel, mens du dyrker seksuel aktivitet eller være seksuelt afholdende,
   • Doner ikke sæd i denne periode. Hvis sexpartneren er kirurgisk steril eller postmenopausal, er brug af kondom med sæddræbende middel ikke nødvendig. Ingen af ​​de præventionsbegrænsninger, der er anført ovenfor, er påkrævet for vasektomiserede mænd, hvis procedure blev udført mere end 120 dage før studiestart.
8. Er villig til at besvare spørgsmål om inklusions- og eksklusionskriterier ved check-in.
9. Er i stand til at overholde protokollen og vurderingerne heri, herunder alle restriktioner.
10. Er villig og i stand til at forblive i studieenheden i hele varigheden af ​​den eller de tildelte indeslutningsperioder, vende tilbage til ambulant besøg og modtage et telefonopkald til opfølgende afhøring om AE.
11. Hvis du er tilmeldt mad-effekt-kohorten, er villig og i stand til at indtage hele det kalorierige og fedtrige morgenmadsmåltid inden for den krævede tidsramme.

Ekskluderingskriterier:

Frivillige vil blive udelukket fra studiedeltagelse for et af følgende:

1. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant kardiovaskulær, pulmonal, lever-, nyre-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, neurologisk (herunder epilepsi), onkologisk eller psykiatrisk sygdom eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens mening ville bringe forsøgspersonens sikkerhed eller validiteten af ​​undersøgelsesresultaterne.
2. Evidens for fysisk undersøgelse og målrettet neurologisk undersøgelse af specifikke fund såsom hvile- eller intentions-tremor, dysmetri, nystagmus eller ataksi eller unormale dybe senereflekser (enten nul- eller hyperrefleksi).
3. Anamnese med enhver sygdom, der efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for forsøgspersonen ved deres deltagelse i undersøgelsen.
4. Kirurgi inden for de seneste 90 dage forud for dosering, som vurderet af investigator til at være klinisk relevant, eller enhver historie med kolecystektomi.
5. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år, som af investigator vurderes at være klinisk relevant.
6. Anamnese med følsomhed eller kontraindikation for brug af linezolid, sulfa-lægemidler eller andre undersøgelsesprodukter.
7. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage før dosering.
8. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammende.
9. Positivt resultat på en urinmedicin/alkohol/kotinin-skærm ved baseline eller check-in.
10. Siddende blodtryk er mindre end 90/40 mmHg eller større end 140/90 mmHg ved screening. Vitale tegn uden for rækkevidde kan gentages én gang til bekræftelse.
11. Siddende hjertefrekvens er lavere end 40 bpm eller højere end 99 bpm ved screening. Vitale tegn uden for rækkevidde kan gentages én gang til bekræftelse.

12. Enhver klinisk signifikant EKG-abnormitet ved screening (som vurderet efter beslutning fra investigator og sponsorens medicinske monitor). BEMÆRK: Følgende kan betragtes som ikke klinisk signifikant uden at konsultere sponsorens medicinske monitor:

    • Mild første grads A-V blok (P-R interval <0,23 sek)
    • Højre eller venstre akse afvigelse
    • Ufuldstændig højre grenblok
    • Isoleret venstre anterior fascikulær blok (venstre forreste hemiblok) hos yngre atletiske forsøgspersoner
    • Tidlig repolarisering
    • Høje T-bølger
    • RSR i V1/V2 i overensstemmelse med højre ventrikulær ledningsforsinkelse (med acceptabel QRS)
    • Sinusrytme eller sinusbradykardi med sinusarytmi
    • Minimale eller moderate spændingskriterier for venstre ventrikulær hypertrofi (LVH).
13. QTcF-interval >450 msek for mænd eller >470 msek for kvinder ved screening, dag -1 eller dag 1 (før-dosis), eller historie med forlænget QT-syndrom. For de tredobbelte EKG'er taget ved screening og på dag -1, vil det gennemsnitlige QTcF-interval for de tre EKG-optagelser blive brugt til at bestemme kvalifikationen.
14. Familiehistorie med lang-QT-syndrom eller pludselig død uden forudgående diagnose af en tilstand, der kunne være årsag til pludselig død (såsom kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt eller terminal cancer).

15. Historien om en eller enhver kombination af følgende:

    • Kramper eller krampeanfald, bortset fra feberkramper i barndommen
    • Hjernekirurgi
    • Anamnese med hovedskade inden for de sidste 5 år
    • Enhver alvorlig lidelse i centralnervesystemet (CNS) eller beslægtet neurologiske system, især en der kan sænke anfaldstærsklen.
16. Laktose intolerant.

17. Anamnese eller tilstedeværelse af allergisk eller uønsket reaktion på Listerine-åndedrætsstrips eller aspartam.

    Specifikke behandlinger

18. Brug af enhver receptpligtig medicin inden for 14 dage før dosering.
19. Brug af en eller flere af følgende lægemidler inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller i løbet af undersøgelseslægemidlets behandlingsperiode: monoaminoxidase (MAO) hæmmere (phenelzin, tranylcypromin), tricykliske antidepressiva (amitriptylin, nortriptylin, protriptylin, doxepin, amoxapin, osv.), antipsykotika såsom chlorpromazin og buspiron, serotonin-genoptagelseshæmmere (fluoxetin, paroxetin, sertralin osv.), bupropion, midler, der vides at forlænge QTc-intervallet (erythromycin, clarithromycin, astemizol, type Ia [quinidin, procainamide, disopyramid] og III [amiodaron, sotalol] antiarytmika, carbamazepin, sulfonylurinstoffer og meperidin).
20. Brug af enhver håndkøbsmedicin (OTC), inklusive urteprodukter og vitaminer, inden for 7 dage før dosering, undtagen acetaminophen. Op til 3 gram acetaminophen pr. dag er tilladt efter investigatorens skøn før dosering.
21. Brug af lægemidler eller stoffer, der vides at være signifikante hæmmere af cytochrom P450 (CYP) enzymer og/eller signifikante hæmmere eller substrater af P-glycoprotein (P-gp) og/eller organiske aniontransporterende polypeptider (OATP) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesmiddel.
22. Brug af lægemidler eller stoffer, der vides at være inducere af CYP-enzymer og/eller Pgp, inklusive perikon, inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
23. Brug af medicin eller stoffer, der vides at sænke anfaldstærsklen. Laboratorieabnormiteter
24. Serum-magnesium-, kalium- eller calciumlaboratorieværdier uden for normalområdet ved screening. Hvis ekskluderende laboratoriekriterier er opfyldt, kan værdierne bekræftes ved gentagen evaluering.
25. Positive resultater ved screening for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistoffer (HCV).