Un estudio de fase 1 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de TBI-223 en adultos sanos

Criterios de inclusión:

Todos los voluntarios deben cumplir con los siguientes criterios para ser considerados para participar en el estudio:

1. Entiende los procedimientos del estudio y proporciona voluntariamente su consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Es un hombre adulto sano o una mujer adulta sana sin potencial fértil, de 19 a 50 años de edad (inclusive) en el momento de la selección.
3. Tiene un índice de masa corporal (IMC) ≥18,5 y ≤32,0 (kg/m2) y un peso corporal no inferior a 50,0 kg.
4. Está médicamente sano sin resultados de detección clínicamente significativos, según lo determine el investigador principal (p. ej., los perfiles de laboratorio son normales hasta el Grado 1 inclusive según las tablas de toxicidad de DMID; Apéndice 3), historial médico, signos vitales, ECG o pruebas físicas/neurológicas. hallazgos del examen. Nota: Si se cumplen los criterios de laboratorio de exclusión, los valores pueden confirmarse mediante una evaluación repetida.
5. No ha usado productos que contengan tabaco o nicotina (incluidos los productos para dejar de fumar), durante un mínimo de 6 meses antes de la dosificación.

6. Si es mujer, se ha sometido a uno de los siguientes procedimientos de esterilización al menos 6 meses antes de la dosificación:

   • esterilización histeroscópica;
   • Ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral;
   • Histerectomía; o
   • ooforectomía bilateral;
   • O es posmenopáusica con amenorrea durante al menos 1 año antes de la primera dosis con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) consistentes con el estado posmenopáusico (es decir, más de 40 mIU/mL) en la selección.
   • O, si es una mujer en edad fértil, debe aceptar usar un método anticonceptivo permitido desde la evaluación hasta 14 días después de la finalización del estudio. Los siguientes son métodos anticonceptivos permitidos para este estudio:
   • Pareja vasectomizada (al menos 6 meses antes de la dosificación);
   • Esterilización permanente no quirúrgica (p. ej., procedimiento Essure) al menos 3 meses antes de la dosificación;
   • Método de doble barrera (p. ej., diafragma con espermicida; condones con espermicida);
   • dispositivo intrauterino (DIU);
   • Abstinencia (y debe aceptar usar un método de doble barrera si se vuelve sexualmente activo durante el estudio);
   • Anticonceptivos hormonales implantados o intrauterinos en uso durante al menos 6 meses consecutivos antes de la dosificación del estudio; y/o
   • Anticonceptivos orales, parches o inyectados, o dispositivo hormonal vaginal (NuvaRing), en uso durante al menos 3 meses consecutivos antes de la dosificación del estudio.

7. Si es un hombre no vasectomizado (o un hombre vasectomizado menos de 120 días antes del inicio del estudio), debe aceptar lo siguiente durante la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio:

   • Usar un condón con espermicida durante la actividad sexual o mantener la abstinencia sexual,
   • No donar esperma durante este tiempo. En caso de que la pareja sexual sea estéril quirúrgicamente o posmenopáusica, no es necesario el uso de preservativo con espermicida. Ninguna de las restricciones de control de la natalidad enumeradas anteriormente es necesaria para los hombres vasectomizados cuyo procedimiento se realizó más de 120 días antes del inicio del estudio.
8. Está dispuesto a responder el cuestionario de criterios de inclusión y exclusión en el check-in.
9. Es capaz de cumplir con el protocolo y las evaluaciones en él, incluidas todas las restricciones.
10. Está dispuesto y es capaz de permanecer en la unidad de estudio durante todo el período de internamiento asignado, regresar para las visitas ambulatorias y recibir una llamada telefónica para preguntas de seguimiento sobre EA.
11. Si está inscrito en la cohorte del efecto de los alimentos, está dispuesto y es capaz de consumir toda la comida del desayuno alta en calorías y grasa en el período de tiempo requerido.

Criterio de exclusión:

Los voluntarios serán excluidos de la participación en el estudio por cualquiera de los siguientes:

1. Antecedentes o presencia de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas, neurológicas (incluida la epilepsia), oncológicas o psiquiátricas clínicamente significativas o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del sujeto o la validez de los resultados del estudio.
2. Evidencia en el examen físico y el examen neurológico dirigido de hallazgos específicos como temblor de reposo o intencional, dismetría, nistagmo o ataxia, o reflejos tendinosos profundos anormales (ya sea cero o hiperreflexia).
3. Antecedentes de cualquier enfermedad que, a juicio del Investigador, pudiera confundir los resultados del estudio o representar un riesgo adicional para el sujeto por su participación en el estudio.
4. Cirugía en los últimos 90 días antes de la dosificación según lo determine el investigador como clínicamente relevante, o antecedentes de colecistectomía.
5. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años según lo determine el investigador como clínicamente relevante.
6. Antecedentes de sensibilidad o contraindicación para el uso de linezolid, sulfonamidas o cualquier producto de investigación del estudio.
7. Participación en otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la dosificación.
8. Sujetos femeninos que están embarazadas o en período de lactancia.
9. Resultado positivo en una prueba de detección de drogas/alcohol/cotinina en la orina al inicio o en el registro.
10. La presión arterial sentada es inferior a 90/40 mmHg o superior a 140/90 mmHg en la selección. Los signos vitales fuera de rango pueden repetirse una vez para confirmar.
11. La frecuencia cardíaca sentada es inferior a 40 lpm o superior a 99 lpm en la selección. Los signos vitales fuera de rango pueden repetirse una vez para confirmar.

12. Cualquier anormalidad de ECG clínicamente significativa en la Selección (según se considere por decisión del Investigador y el Monitor Médico del Patrocinador). NOTA: Lo siguiente puede considerarse no significativo clínicamente sin consultar el Monitor Médico del Patrocinador:

    • Bloqueo A-V leve de primer grado (intervalo P-R <0,23 s)
    • Desviación del eje derecho o izquierdo
    • Bloqueo incompleto de rama derecha
    • Bloqueo fascicular anterior izquierdo aislado (hemibloqueo anterior izquierdo) en sujetos atléticos más jóvenes
    • Repolarización temprana
    • Ondas T altas
    • RSR en V1/V2 compatible con retraso en la conducción del ventrículo derecho (con QRS aceptable)
    • Ritmo sinusal o bradicardia sinusal con arritmia sinusal
    • Criterios de voltaje mínimo o moderado para la hipertrofia ventricular izquierda (HVI).
13. Intervalo QTcF >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres en la selección, Día -1 o Día 1 (antes de la dosis), o antecedentes de síndrome de QT prolongado. Para los ECG por triplicado tomados en la selección y el Día -1, se utilizará el intervalo QTcF promedio de los tres registros de ECG para determinar la calificación.
14. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita sin un diagnóstico previo de una afección que podría ser la causa de la muerte súbita (como enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva o cáncer terminal).

15. Antecedentes de uno o cualquier combinación de los siguientes:

    • Convulsiones o trastornos convulsivos, distintos de las convulsiones febriles infantiles
    • Cirugía cerebral
    • Antecedentes de traumatismo craneoencefálico en los últimos 5 años
    • Cualquier trastorno grave del sistema nervioso central (SNC) o del sistema neurológico relacionado, en particular uno que pueda reducir el umbral convulsivo.
16. Intolerancia a la lactosa.

17. Antecedentes o presencia de una respuesta alérgica o adversa a las tiras para el aliento de Listerine o al aspartamo.

    Tratamientos Específicos

18. Uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días anteriores a la dosificación.
19. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o durante el período de tratamiento con el fármaco del estudio: inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (fenelzina, tranilcipromina), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina, protriptilina, doxepina, amoxapina, etc.), antipsicóticos como clorpromazina y buspirona, inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina, etc.), bupropion, agentes conocidos por prolongar el intervalo QTc (eritromicina, claritromicina, astemizol, tipo Ia [quinidina, procainamida, disopiramida] y III [amiodarona, sotalol] antiarrítmicos, carbamazepina, sulfonilureas y meperidina).
20. Uso de cualquier medicamento de venta libre (OTC), incluidos productos a base de hierbas y vitaminas, dentro de los 7 días anteriores a la dosificación, excepto paracetamol. Se permiten hasta 3 gramos por día de paracetamol a discreción del investigador antes de la dosificación.
21. Uso de cualquier fármaco o sustancia conocida por ser inhibidores significativos de las enzimas del citocromo P450 (CYP) y/o inhibidores o sustratos significativos de la glicoproteína P (P-gp) y/o polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
22. Uso de cualquier fármaco o sustancia conocida por ser inductora de las enzimas CYP y/o Pgp, incluida la hierba de San Juan, dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
23. Uso de cualquier droga o sustancia conocida por reducir el umbral de convulsiones. Anomalías de laboratorio
24. Valores de laboratorio de magnesio, potasio o calcio en suero fuera del rango normal en la selección. Si se cumplen los criterios de laboratorio de exclusión, los valores pueden confirmarse mediante una evaluación repetida.
25. Resultados positivos en la detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra la hepatitis C (VHC).