Исследование фазы 1 по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики TBI-223 у здоровых взрослых

Критерии включения:

Все добровольцы должны соответствовать следующим критериям для участия в исследовании:

1. Понимает процедуры исследования и добровольно дает письменное информированное согласие до начала любых процедур, связанных с исследованием.
2. Здоровый взрослый мужчина или здоровая взрослая женщина недетородного возраста в возрасте от 19 до 50 лет (включительно) на момент скрининга.
3. Имеет индекс массы тела (ИМТ) ≥18,5 и ≤32,0 (кг/м2) и массу тела не менее 50,0 кг.
4. Здоров с медицинской точки зрения без клинически значимых результатов скрининга, как определено Главным исследователем (например, лабораторные профили в норме до степени 1 включительно по таблицам токсичности DMID; Приложение 3), история болезни, показатели жизнедеятельности, ЭКГ или физические/неврологические выводы экспертизы. Примечание. Если выполняются исключительные лабораторные критерии, значения могут быть подтверждены повторной оценкой.
5. Не употреблял табачные или никотинсодержащие продукты (включая продукты для прекращения курения) в течение как минимум 6 месяцев до приема препарата.

6. Если женщина, она прошла одну из следующих процедур стерилизации по крайней мере за 6 месяцев до введения дозы:

   • Гистероскопическая стерилизация;
   • Двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия;
   • гистерэктомия; или
   • Двусторонняя овариэктомия;
   • Или находится в постменопаузе с аменореей в течение как минимум 1 года до первой дозы с уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке, соответствующими постменопаузальному статусу (т. е. более 40 мМЕ/мл) при скрининге.
   • Или, если женщина детородного возраста, должна согласиться использовать допустимую форму контроля над рождаемостью с момента скрининга до 14 дней после завершения исследования. Для этого исследования разрешены следующие методы контрацепции:
   • Вазэктомированный партнер (по крайней мере, за 6 месяцев до дозирования);
   • Нехирургическая постоянная стерилизация (например, процедура Essure) не менее чем за 3 месяца до дозирования;
   • Метод двойного барьера (например, диафрагма со спермицидом, презервативы со спермицидом);
   • Внутриматочная спираль (ВМС);
   • Воздержание (и должны согласиться на использование метода двойного барьера, если они станут сексуально активными во время исследования);
   • Имплантированные или внутриматочные гормональные контрацептивы, используемые в течение как минимум 6 месяцев подряд до начала исследования; и/или
   • Пероральные контрацептивы, пластыри или инъекционные контрацептивы или вагинальные гормональные устройства (НуваРинг), используемые в течение не менее 3 месяцев подряд до начала исследования.

7. Если мужчина, не подвергшийся вазэктомии (или мужчина, подвергшийся вазэктомии менее чем за 120 дней до начала исследования), он должен согласиться со следующим во время участия в исследовании и в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата:

   • Используйте презерватив со спермицидом во время полового акта или воздерживайтесь от половой жизни,
   • Не сдавайте сперму в это время. Если половой партнер хирургически бесплоден или находится в постменопаузе, использование презерватива со спермицидом не требуется. Ни одно из перечисленных выше ограничений по контролю над рождаемостью не требуется для мужчин после вазэктомии, процедура которых была проведена более чем за 120 дней до начала исследования.
8. Готов ответить на вопросник о критериях включения и исключения при регистрации.
9. Способен соблюдать протокол и содержащиеся в нем оценки, включая все ограничения.
10. Желает и может оставаться в исследовательском отделении в течение всего назначенного периода (периодов) изоляции, вернуться на амбулаторное посещение (я) и получить телефонный звонок для последующего опроса о НЯ.
11. Если он включен в когорту, влияющую на питание, готов и способен потреблять весь высококалорийный завтрак с высоким содержанием жиров в требуемые сроки.

Критерий исключения:

Добровольцы будут исключены из участия в исследовании по любому из следующих признаков:

1. История или наличие клинически значимого сердечно-сосудистого, легочного, печеночного, почечного, гематологического, желудочно-кишечного, эндокринного, иммунологического, дерматологического, неврологического (включая эпилепсию), онкологического или психического заболевания или любого другого состояния, которое, по мнению исследователя, могло бы поставить под угрозу безопасность субъекта или достоверность результатов исследования.
2. Доказательства физикального осмотра и целенаправленного неврологического осмотра, такие как тремор покоя или интенционный тремор, дисметрия, нистагм или атаксия, или аномальные глубокие сухожильные рефлексы (нулевые или гиперрефлексия).
3. Наличие в анамнезе любой болезни, которая, по мнению исследователя, может исказить результаты исследования или создать дополнительный риск для субъекта в связи с его участием в исследовании.
4. Операция в течение последних 90 дней до введения дозы, определенная исследователем как клинически значимая, или любая история холецистэктомии.
5. История или наличие алкоголизма или злоупотребления наркотиками в течение последних 2 лет, как определено исследователем как клинически значимое.
6. История чувствительности или противопоказаний к использованию линезолида, сульфаниламидных препаратов или любых исследуемых продуктов.
7. Участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до дозирования.
8. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
9. Положительный результат анализа мочи на наркотики/алкоголь/котинин на исходном уровне или при регистрации.
10. Артериальное давление сидя составляет менее 90/40 мм рт. ст. или более 140/90 мм рт. ст. при скрининге. Показатели жизнедеятельности вне допустимого диапазона могут быть повторены один раз для подтверждения.
11. ЧСС сидя ниже 40 ударов в минуту или выше 99 ударов в минуту при скрининге. Показатели жизнедеятельности вне допустимого диапазона могут быть повторены один раз для подтверждения.

12. Любые клинически значимые отклонения на ЭКГ при скрининге (согласно решению Исследователя и Медицинского монитора Спонсора). ПРИМЕЧАНИЕ. Следующее может считаться клинически незначимым без консультации с Медицинским монитором Спонсора:

    • Легкая AV-блокада первой степени (интервал P-R <0,23 с)
    • Отклонение оси вправо или влево
    • Неполная блокада правой ножки пучка Гиса
    • Изолированная левая передняя фасцикулярная блокада (левая передняя гемиблокада) у более молодых спортсменов
    • Ранняя реполяризация
    • Высокие зубцы T
    • RSR в V1/V2 соответствует задержке проведения по правому желудочку (с приемлемым комплексом QRS)
    • Синусовый ритм или синусовая брадикардия с синусовой аритмией
    • Критерии минимального или умеренного вольтажа для гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ).
13. Интервал QTcF > 450 мс для мужчин или > 470 мс для женщин при скрининге, День -1 или День 1 (до введения дозы) или синдром удлиненного интервала QT в анамнезе. Для трех повторов ЭКГ, снятых при скрининге и в День -1, для определения квалификации будет использоваться средний интервал QTcF трех записей ЭКГ.
14. Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапной смерти без предварительного диагноза состояния, которое может быть причиной внезапной смерти (например, ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность или неизлечимый рак).

15. История одного или любой комбинации, следующие:

    • Судороги или судорожные расстройства, кроме детских фебрильных судорог
    • Операция на мозге
    • Травмы головы в анамнезе за последние 5 лет
    • Любое серьезное расстройство центральной нервной системы (ЦНС) или связанной с ним нервной системы, особенно такое, которое может снизить судорожный порог.
16. Непереносимость лактозы.

17. Наличие в анамнезе или наличие аллергической или неблагоприятной реакции на полоски для дыхания Listerine или аспартам.

    Специальные методы лечения

18. Использование любых рецептурных лекарств в течение 14 дней до дозирования.
19. Использование любого из следующих препаратов в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или в течение периода лечения исследуемым препаратом: ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) (фенелзин, транилципромин), трициклические антидепрессанты (амитриптилин, нортриптилин, протриптилин, доксепин, амоксапин, и др.), нейролептики, такие как хлорпромазин и буспирон, ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин, сертралин и др.), бупропион, средства, удлиняющие интервал QTc (эритромицин, кларитромицин, астемизол, тип Ia [хинидин, прокаинамид, дизопирамид] и III [амиодарон, соталол] антиаритмические средства, карбамазепин, производные сульфонилмочевины и меперидин).
20. Использование любых безрецептурных (OTC) лекарств, включая растительные продукты и витамины, в течение 7 дней до дозирования, кроме ацетаминофена. По усмотрению исследователя до дозирования допускается до 3 граммов ацетаминофена в день.
21. Использование любых лекарств или веществ, которые, как известно, являются значительными ингибиторами ферментов цитохрома P450 (CYP) и/или значительными ингибиторами или субстратами P-гликопротеина (P-gp) и/или полипептидов, переносящих органические анионы (OATP), в течение 14 дней до первая доза исследуемого препарата.
22. Использование любых лекарств или веществ, которые, как известно, являются индукторами ферментов CYP и/или Pgp, включая зверобой, в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
23. Использование любых наркотиков или веществ, которые, как известно, снижают судорожный порог. Лабораторные аномалии
24. Лабораторные значения магния, калия или кальция в сыворотке вне нормального диапазона при скрининге. Если соблюдаются исключающие лабораторные критерии, значения могут быть подтверждены повторной оценкой.
25. Положительные результаты скрининга на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С (ВГС).