Uno studio di fase 1 per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di TBI-223 negli adulti sani

Criterio di inclusione:

Tutti i volontari devono soddisfare i seguenti criteri per essere presi in considerazione per la partecipazione allo studio:

1. Comprende le procedure dello studio e fornisce volontariamente il consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. È un maschio adulto sano o una femmina adulta sana non potenzialmente fertile, di età compresa tra 19 e 50 anni (inclusi) al momento dello screening.
3. Ha un indice di massa corporea (BMI) ≥18,5 e ≤32,0 (kg/m2) e un peso corporeo non inferiore a 50,0 kg.
4. È clinicamente sano senza risultati di screening clinicamente significativi, come determinato dal ricercatore principale (ad esempio, i profili di laboratorio sono normali fino al grado 1 incluso per le tabelle di tossicità DMID; Appendice 3), anamnesi, segni vitali, ECG o dati fisici/neurologici risultati dell'esame. Nota: se vengono soddisfatti i criteri di laboratorio di esclusione, i valori possono essere confermati da una valutazione ripetuta.
5. Non ha utilizzato prodotti contenenti tabacco o nicotina (compresi i prodotti per smettere di fumare), per un minimo di 6 mesi prima della somministrazione.

6. Se femmina, ha subito una delle seguenti procedure di sterilizzazione almeno 6 mesi prima della somministrazione:

   • Sterilizzazione isteroscopica;
   • legatura tubarica bilaterale o salpingectomia bilaterale;
   • Isterectomia; O
   • ovariectomia bilaterale;
   • Oppure è in postmenopausa con amenorrea da almeno 1 anno prima della prima dose con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) compatibili con lo stato postmenopausale (ovvero, superiori a 40 mIU/mL) allo screening.
   • Oppure, se donna in età fertile, deve accettare di utilizzare una forma consentita di controllo delle nascite dallo screening fino a 14 giorni dopo il completamento dello studio. I seguenti sono metodi di controllo delle nascite consentiti per questo studio:
   • Partner vasectomizzato (almeno 6 mesi prima della somministrazione);
   • Sterilizzazione permanente non chirurgica (ad esempio, procedura Essure) almeno 3 mesi prima della somministrazione;
   • Metodo a doppia barriera (ad esempio, diaframma con spermicida; preservativi con spermicida);
   • Dispositivo intrauterino (IUD);
   • Astinenza (e deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera se diventano sessualmente attivi durante lo studio);
   • Contraccettivi ormonali impiantati o intrauterini in uso per almeno 6 mesi consecutivi prima della somministrazione dello studio; e/o
   • Contraccettivi orali, cerotti o iniettati o dispositivo ormonale vaginale (NuvaRing), in uso per almeno 3 mesi consecutivi prima della somministrazione dello studio.

7. Se un maschio non vasectomizzato (o un maschio vasectomizzato meno di 120 giorni prima dell'inizio dello studio) deve accettare quanto segue durante la partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio:

   • Utilizzare un preservativo con spermicida durante l'attività sessuale o essere sessualmente astinenti,
   • Non donare sperma durante questo periodo. Nel caso in cui il partner sessuale sia chirurgicamente sterile o in postmenopausa, non è necessario l'uso del preservativo con spermicida. Nessuna delle restrizioni sul controllo delle nascite sopra elencate è richiesta per i maschi vasectomizzati la cui procedura è stata eseguita più di 120 giorni prima dell'inizio dello studio.
8. È disposto a rispondere al questionario sui criteri di inclusione ed esclusione al momento del check-in.
9. È in grado di rispettare il protocollo e le valutazioni in esso contenute, comprese tutte le restrizioni.
10. È disposto e in grado di rimanere nell'unità di studio per l'intera durata del/i periodo/i di reclusione assegnato/i, tornare per le visite ambulatoriali e ricevere una telefonata per domande di follow-up sugli eventi avversi.
11. Se arruolato nella coorte degli effetti del cibo, è disposto e in grado di consumare l'intero pasto della colazione ad alto contenuto calorico e ad alto contenuto di grassi nei tempi richiesti.

Criteri di esclusione:

I volontari saranno esclusi dalla partecipazione allo studio per uno dei seguenti motivi:

1. Anamnesi o presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche, neurologiche (inclusa l'epilessia), oncologiche o psichiatriche clinicamente significative o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto o la validità dei risultati dello studio.
2. Evidenza all'esame fisico e all'esame neurologico mirato di reperti specifici come tremore a riposo o intenzionale, dismetria, nistagmo o atassia o riflessi tendinei profondi anormali (zero o iperreflessia).
3. Storia di qualsiasi malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo per il soggetto dalla sua partecipazione allo studio.
4. Chirurgia negli ultimi 90 giorni prima della somministrazione, come determinato dallo sperimentatore come clinicamente rilevante, o qualsiasi storia di colecistectomia.
5. Storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe negli ultimi 2 anni come determinato dallo sperimentatore come clinicamente rilevante.
6. Storia di sensibilità o controindicazione all'uso di linezolid, farmaci sulfamidici o qualsiasi prodotto sperimentale in studio.
7. Partecipazione a un altro studio clinico entro 30 giorni prima della somministrazione.
8. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
9. Risultato positivo su uno screening per droghe/alcool/cotinina nelle urine al basale o al check-in.
10. La pressione arteriosa da seduti è inferiore a 90/40 mmHg o superiore a 140/90 mmHg allo screening. I segni vitali fuori range possono essere ripetuti una volta per conferma.
11. La frequenza cardiaca da seduti è inferiore a 40 bpm o superiore a 99 bpm allo screening. I segni vitali fuori range possono essere ripetuti una volta per conferma.

12. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa dell'ECG durante lo screening (come ritenuto dalla decisione dello sperimentatore e del monitor medico dello sponsor). NOTA: Quanto segue può essere considerato non clinicamente significativo senza consultare il Medical Monitor dello Sponsor:

    • Blocco A-V lieve di primo grado (intervallo P-R <0,23 sec)
    • Deviazione dell'asse destro o sinistro
    • Blocco di branca destro incompleto
    • Blocco fascicolare anteriore sinistro isolato (emiblocco anteriore sinistro) in soggetti atletici più giovani
    • Ripolarizzazione precoce
    • Onde T alte
    • RSR in V1/V2 compatibile con ritardo di conduzione ventricolare destro (con QRS accettabile)
    • Ritmo sinusale o bradicardia sinusale con aritmia sinusale
    • Criteri di tensione minima o moderata per l'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH).
13. Intervallo QTcF >450 msec per i maschi o >470 msec per le femmine allo screening, giorno -1 o giorno 1 (pre-dose) o anamnesi di sindrome del QT prolungato. Per gli ECG triplicati presi allo screening e il giorno -1, l'intervallo QTcF medio delle tre registrazioni ECG verrà utilizzato per determinare la qualificazione.
14. Storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa senza una precedente diagnosi di una condizione che potrebbe essere causa di morte improvvisa (come malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia o cancro terminale).

15. Storia di una o qualsiasi combinazione di quanto segue:

    • Convulsioni o disturbi convulsivi, diversi dalle convulsioni febbrili infantili
    • Neurochirurgia
    • Storia di trauma cranico negli ultimi 5 anni
    • Qualsiasi disturbo grave del sistema nervoso centrale (SNC) o del sistema neurologico correlato, in particolare uno che può abbassare la soglia convulsiva.
16. Intollerante al lattosio.

17. Anamnesi o presenza di reazioni allergiche o avverse alle strisce respiratorie Listerine o all'aspartame.

    Trattamenti specifici

18. Uso di qualsiasi farmaco prescritto entro 14 giorni prima della somministrazione.
19. Uso di uno qualsiasi dei seguenti farmaci entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o durante il periodo di trattamento del farmaco in studio: inibitori delle monoaminossidasi (MAO) (fenelzina, tranilcipromina), antidepressivi triciclici (amitriptilina, nortriptilina, protriptilina, doxepina, amoxapina, ecc.), antipsicotici come clorpromazina e buspirone, inibitori della ricaptazione della serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina, ecc.), bupropione, agenti noti per prolungare l'intervallo QTc (eritromicina, claritromicina, astemizolo, tipo Ia [chinidina, procainamide, disopiramide] e III [amiodarone, sotalolo] antiaritmici, carbamazepina, sulfoniluree e meperidina).
20. Uso di qualsiasi farmaco da banco (OTC), inclusi prodotti a base di erbe e vitamine, entro 7 giorni prima della somministrazione, ad eccezione del paracetamolo. Sono consentiti fino a 3 grammi al giorno di paracetamolo a discrezione dello sperimentatore prima della somministrazione.
21. Uso di farmaci o sostanze noti per essere inibitori significativi degli enzimi del citocromo P450 (CYP) e/o inibitori o substrati significativi della glicoproteina P (P-gp) e/o dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
22. Uso di farmaci o sostanze note per essere induttori degli enzimi CYP e/o Pgp, inclusa l'erba di San Giovanni, entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
23. Uso di qualsiasi droga o sostanza nota per abbassare la soglia convulsiva. Anomalie di laboratorio
24. Valori sierici di magnesio, potassio o calcio al di fuori del range normale allo screening. Se vengono soddisfatti i criteri di laboratorio di esclusione, i valori possono essere confermati mediante valutazione ripetuta.
25. Risultati positivi allo screening per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi dell'epatite C (HCV).