Une étude de phase 1 pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du TBI-223 chez des adultes en bonne santé

Critère d'intégration:

Tous les volontaires doivent satisfaire aux critères suivants pour être pris en compte pour la participation à l'étude :

1. Comprend les procédures d'étude et fournit volontairement un consentement éclairé écrit avant le début de toute procédure spécifique à l'étude.
2. Est un homme adulte en bonne santé ou une femme adulte en bonne santé en âge de procréer, âgé de 19 à 50 ans (inclus) au moment du dépistage.
3. A un indice de masse corporelle (IMC) ≥18,5 et ≤32,0 (kg/m2) et un poids corporel d'au moins 50,0 kg.
4. Est médicalement en bonne santé sans résultats de dépistage cliniquement significatifs, tel que déterminé par l'investigateur principal (par exemple, les profils de laboratoire sont normaux jusqu'au grade 1 inclus selon les tableaux de toxicité DMID ; annexe 3), antécédents médicaux, signes vitaux, ECG ou physique / neurologique résultats d'examen. Remarque : Si les critères d'exclusion du laboratoire sont remplis, les valeurs peuvent être confirmées par une nouvelle évaluation.
5. N'a pas utilisé de produits contenant du tabac ou de la nicotine (y compris des produits de sevrage tabagique) pendant au moins 6 mois avant l'administration.

6. S'il s'agit d'une femme, elle a subi l'une des procédures de stérilisation suivantes au moins 6 mois avant l'administration :

   • Stérilisation hystéroscopique ;
   • Ligature bilatérale des trompes ou salpingectomie bilatérale ;
   • Hystérectomie; ou
   • Ovariectomie bilatérale ;
   • Ou est ménopausée avec aménorrhée depuis au moins 1 an avant la première dose avec des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) compatibles avec le statut post-ménopausique (c'est-à-dire supérieur à 40 mUI/mL) au moment du dépistage.
   • Ou, si une femme en âge de procréer, doit accepter d'utiliser une forme de contraception autorisée depuis le dépistage jusqu'à 14 jours après la fin de l'étude. Les méthodes de contraception suivantes sont autorisées pour cette étude :
   • Partenaire vasectomisé (au moins 6 mois avant l'administration);
   • Stérilisation permanente non chirurgicale (par exemple, procédure Essure) au moins 3 mois avant l'administration ;
   • Méthode à double barrière (par exemple, diaphragme avec spermicide ; préservatifs avec spermicide) ;
   • Dispositif intra-utérin (DIU);
   • Abstinence (et doivent accepter d'utiliser une méthode à double barrière s'ils deviennent sexuellement actifs pendant l'étude);
   • Contraceptifs hormonaux implantés ou intra-utérins utilisés pendant au moins 6 mois consécutifs avant le dosage de l'étude ; et/ou
   • Contraceptifs oraux, patchs ou injectés, ou dispositif hormonal vaginal (NuvaRing), utilisés pendant au moins 3 mois consécutifs avant le dosage de l'étude.

7. Si un homme non vasectomisé (ou un homme vasectomisé moins de 120 jours avant le début de l'étude), il doit accepter ce qui suit pendant sa participation à l'étude et pendant 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude :

   • Utiliser un préservatif avec spermicide lors d'une activité sexuelle ou être abstinent sexuellement,
   • Ne pas donner de sperme pendant cette période. Si le partenaire sexuel est chirurgicalement stérile ou ménopausé, l'utilisation d'un préservatif avec spermicide n'est pas nécessaire. Aucune des restrictions de contrôle des naissances énumérées ci-dessus n'est requise pour les hommes vasectomisés dont la procédure a été effectuée plus de 120 jours avant le début de l'étude.
8. Est prêt à répondre au questionnaire sur les critères d'inclusion et d'exclusion lors de l'enregistrement.
9. Est capable de se conformer au protocole et aux évaluations qu'il contient, y compris toutes les restrictions.
10. Est disposé et capable de rester dans l'unité d'étude pendant toute la durée de la ou des périodes de confinement assignées, de revenir pour une ou des visites ambulatoires et de recevoir un appel téléphonique pour un interrogatoire de suivi sur les EI.
11. S'il est inscrit dans la cohorte d'effets alimentaires, est disposé et capable de consommer l'intégralité du petit-déjeuner riche en calories et en matières grasses dans les délais requis.

Critère d'exclusion:

Les volontaires seront exclus de la participation à l'étude pour l'un des éléments suivants :

1. Antécédents ou présence de maladies cardiovasculaires, pulmonaires, hépatiques, rénales, hématologiques, gastro-intestinales, endocriniennes, immunologiques, dermatologiques, neurologiques (y compris l'épilepsie), oncologiques ou psychiatriques cliniquement significatives ou de toute autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du sujet ou la validité des résultats de l'étude.
2. Preuve à l'examen physique et à l'examen neurologique ciblé de résultats spécifiques tels que tremblement de repos ou d'intention, dysmétrie, nystagmus ou ataxie, ou réflexes tendineux profonds anormaux (zéro ou hyper-réflexie).
3. Antécédents de toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait fausser les résultats de l'étude ou présenter un risque supplémentaire pour le sujet par sa participation à l'étude.
4. Chirurgie au cours des 90 derniers jours précédant l'administration, telle que déterminée par l'investigateur comme étant cliniquement pertinente, ou tout antécédent de cholécystectomie.
5. Antécédents ou présence d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 2 dernières années, tels que déterminés par l'investigateur comme cliniquement pertinents.
6. Antécédents de sensibilité ou de contre-indication à l'utilisation du linézolide, des sulfamides ou de tout produit expérimental de l'étude.
7. Participation à un autre essai clinique dans les 30 jours précédant l'administration.
8. Sujets féminins qui sont enceintes ou qui allaitent.
9. Résultat positif sur un dépistage de drogue/alcool/cotinine dans l'urine au départ ou à l'enregistrement.
10. La pression artérielle en position assise est inférieure à 90/40 mmHg ou supérieure à 140/90 mmHg au moment du dépistage. Les signes vitaux hors limites peuvent être répétés une fois pour confirmation.
11. La fréquence cardiaque en position assise est inférieure à 40 bpm ou supérieure à 99 bpm lors du dépistage. Les signes vitaux hors limites peuvent être répétés une fois pour confirmation.

12. Toute anomalie ECG cliniquement significative lors du dépistage (telle que jugée par décision de l'investigateur et du moniteur médical du promoteur). REMARQUE : Les éléments suivants peuvent être considérés comme non significatifs sur le plan clinique sans consulter le moniteur médical du promoteur :

    • Bloc A-V léger du premier degré (intervalle P-R <0,23 s)
    • Déviation de l'axe droit ou gauche
    • Bloc de branche droit incomplet
    • Bloc fasciculaire antérieur gauche isolé (hémibloc antérieur gauche) chez les sujets sportifs plus jeunes
    • Repolarisation précoce
    • Grandes ondes T
    • RSR en V1/V2 compatible avec un retard de conduction ventriculaire droite (avec un QRS acceptable)
    • Rythme sinusal ou bradycardie sinusale avec arythmie sinusale
    • Critères de tension minimale ou modérée pour l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).
13. Intervalle QTcF> 450 msec pour les hommes ou> 470 msec pour les femmes lors du dépistage, jour -1 ou jour 1 (pré-dose), ou antécédents de syndrome QT prolongé. Pour les ECG en triple pris lors du dépistage et au jour -1, l'intervalle QTcF moyen des trois enregistrements ECG sera utilisé pour déterminer la qualification.
14. Antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite sans diagnostic préalable d'une affection pouvant être à l'origine de la mort subite (telle qu'une maladie coronarienne connue, une insuffisance cardiaque congestive ou un cancer en phase terminale).

15. Antécédents d'un ou d'une combinaison des éléments suivants :

    • Convulsions ou troubles épileptiques, autres que les convulsions fébriles infantiles
    • Chirurgie du cerveau
    • Antécédents de traumatisme crânien au cours des 5 dernières années
    • Tout trouble grave du système nerveux central (SNC) ou du système neurologique apparenté, en particulier un qui peut abaisser le seuil épileptogène.
16. Intolérants au lactose.

17. Antécédents ou présence de réaction allergique ou indésirable aux bandelettes respiratoires Listerine ou à l'aspartame.

    Traitements Spécifiques

18. Utilisation de tout médicament sur ordonnance dans les 14 jours précédant l'administration.
19. Utilisation de l'un des médicaments suivants dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou pendant la période de traitement par le médicament à l'étude : inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (phénelzine, tranylcypromine), antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, nortriptyline, protriptyline, doxépine, amoxapine, etc.), les antipsychotiques comme la chlorpromazine et la buspirone, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, paroxétine, sertraline, etc.), le bupropion, les agents connus pour allonger l'intervalle QTc (érythromycine, clarithromycine, astémizole, type Ia [quinidine, procaïnamide, disopyramide] et III [amiodarone, sotalol] antiarythmiques, carbamazépine, sulfonylurées et mépéridine).
20. Utilisation de tout médicament en vente libre (OTC), y compris les produits à base de plantes et les vitamines, dans les 7 jours précédant l'administration, à l'exception de l'acétaminophène. Jusqu'à 3 grammes par jour d'acétaminophène sont autorisés à la discrétion de l'investigateur avant le dosage.
21. Utilisation de tout médicament ou substance connue pour être un inhibiteur important des enzymes du cytochrome P450 (CYP) et/ou un inhibiteur ou un substrat important de la glycoprotéine P (P-gp) et/ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) dans les 14 jours précédant le première dose du médicament à l'étude.
22. Utilisation de tout médicament ou substance connue pour être un inducteur des enzymes CYP et/ou Pgp, y compris le millepertuis, dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
23. Utilisation de toute drogue ou substance connue pour abaisser le seuil épileptogène. Anomalies de laboratoire
24. Valeurs de laboratoire de magnésium, potassium ou calcium sériques en dehors de la plage normale lors du dépistage. Si les critères d'exclusion du laboratoire sont remplis, les valeurs peuvent être confirmées par une nouvelle évaluation.
25. Résultats positifs lors du dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou des anticorps de l'hépatite C (VHC).