Een fase 1-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van TBI-223 bij gezonde volwassenen te evalueren

Inclusiecriteria:

Alle vrijwilligers moeten aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Begrijpt studieprocedures en geeft vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de start van studiespecifieke procedures.
2. Is een gezonde volwassen man of een gezonde volwassen vrouw die geen kinderen kan krijgen, in de leeftijd van 19 tot en met 50 jaar op het moment van de screening.
3. Heeft een body mass index (BMI) ≥18,5 en ≤32,0 (kg/m2) en een lichaamsgewicht van maar liefst 50,0 kg.
4. Is medisch gezond zonder klinisch significante screeningresultaten, zoals bepaald door de hoofdonderzoeker (d.w.z. laboratoriumprofielen zijn normaal tot en met graad 1 volgens DMID-toxiciteitstabellen; bijlage 3), medische voorgeschiedenis, vitale functies, ECG of lichamelijk/neurologisch onderzoek bevindingen. Opmerking: Als aan de uitsluitingslaboratoriumcriteria wordt voldaan, kunnen waarden worden bevestigd door herhaalde evaluatie.
5. Heeft gedurende minimaal 6 maanden vóór toediening geen tabaks- of nicotinebevattende producten gebruikt (inclusief producten om te stoppen met roken).

6. Als ze een vrouw is, heeft ze ten minste 6 maanden voor toediening een van de volgende sterilisatieprocedures ondergaan:

   • Hysteroscopische sterilisatie;
   • Bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie;
   • hysterectomie; of
   • Bilaterale ovariëctomie;
   • Of postmenopauzaal is met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar vóór de eerste dosis met serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -spiegels consistent met postmenopauzale status (d.w.z. meer dan 40 mIU/ml) bij screening.
   • Of, als een vrouw in de vruchtbare leeftijd, moet instemmen met het gebruik van een toegestane vorm van anticonceptie vanaf de screening tot 14 dagen na voltooiing van het onderzoek. De volgende zijn toegestane anticonceptiemethoden voor dit onderzoek:
   • Gesteriliseerde partner (minstens 6 maanden voor toediening);
   • Niet-chirurgische permanente sterilisatie (bijv. Essure-procedure) ten minste 3 maanden vóór toediening;
   • Dubbele barrièremethode (bijv. diafragma met zaaddodend middel; condooms met zaaddodend middel);
   • Intra-uterien apparaat (IUD);
   • Onthouding (en moet ermee instemmen een dubbele barrièremethode te gebruiken als ze tijdens het onderzoek seksueel actief worden);
   • Geïmplanteerde of intra-uteriene hormonale anticonceptiva die gedurende ten minste 6 opeenvolgende maanden vóór de studiedosering zijn gebruikt; en/of
   • Orale anticonceptiva, pleisters of geïnjecteerde anticonceptiva, of vaginaal hormonaal apparaat (NuvaRing), in gebruik gedurende ten minste 3 opeenvolgende maanden voorafgaand aan de studiedosering.

7. Als een man die geen vasectomie heeft ondergaan (of een man die minder dan 120 dagen voor aanvang van het onderzoek is gesteriliseerd), moet hij tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel akkoord gaan met het volgende:

   • Gebruik een condoom met zaaddodend middel tijdens seksuele activiteiten of wees seksueel onthouding,
   • Doneer in deze periode geen sperma. Als de seksuele partner chirurgisch onvruchtbaar of postmenopauzaal is, is het gebruik van een condoom met zaaddodend middel niet nodig. Geen van de hierboven genoemde anticonceptiebeperkingen is vereist voor gesteriliseerde mannen bij wie de procedure meer dan 120 dagen voor aanvang van de studie werd uitgevoerd.
8. Is bereid om bij het inchecken de vragenlijst voor in- en uitsluitingscriteria te beantwoorden.
9. Is in staat om te voldoen aan het protocol en de beoordelingen daarin, inclusief alle restricties.
10. Is bereid en in staat om gedurende de gehele duur van de toegewezen periode(n) in de onderzoekseenheid te blijven, terug te keren voor poliklinisch bezoek(en) en een telefoontje te ontvangen voor vervolgvragen over AE's.
11. Indien ingeschreven in het cohort met voedseleffect, bereid en in staat is om de volledige calorierijke, vetrijke ontbijtmaaltijd binnen de vereiste tijd te consumeren.

Uitsluitingscriteria:

Vrijwilligers worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek voor een van de volgende zaken:

1. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante cardiovasculaire, pulmonale, hepatische, renale, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische, neurologische (inclusief epilepsie), oncologische of psychiatrische aandoeningen of enige andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een gevaar zou vormen de veiligheid van de proefpersoon of de validiteit van de onderzoeksresultaten.
2. Bewijs op lichamelijk onderzoek en gericht neurologisch onderzoek van specifieke bevindingen zoals tremor in rust of intentie, dysmetrie, nystagmus of ataxie, of abnormale diepe peesreflexen (nulreflexie of hyperreflexie).
3. Geschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een extra risico voor de proefpersoon zou kunnen vormen door hun deelname aan het onderzoek.
4. Chirurgie in de afgelopen 90 dagen voorafgaand aan de dosering, waarvan de onderzoeker heeft vastgesteld dat deze klinisch relevant is, of een voorgeschiedenis van cholecystectomie.
5. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar, zoals bepaald door de onderzoeker als klinisch relevant.
6. Geschiedenis van gevoeligheid of contra-indicatie voor het gebruik van linezolid, sulfamedicijnen of andere onderzoeksproducten.
7. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering.
8. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
9. Positief resultaat op een urinedrug/alcohol/cotinine-screening bij Baseline of check-in.
10. Zittende bloeddruk is lager dan 90/40 mmHg of hoger dan 140/90 mmHg bij screening. Vitale functies die buiten bereik zijn, kunnen één keer ter bevestiging worden herhaald.
11. Zittende hartslag is lager dan 40 slagen per minuut of hoger dan 99 slagen per minuut bij screening. Vitale functies die buiten bereik zijn, kunnen één keer ter bevestiging worden herhaald.

12. Elke klinisch significante ECG-afwijking bij de screening (zoals vastgesteld door de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor). OPMERKING: Het volgende kan als niet klinisch relevant worden beschouwd zonder de medische monitor van de sponsor te raadplegen:

    • Milde eerstegraads A-V-blok (P-R-interval <0,23 sec)
    • Afwijking van de rechter- of linkeras
    • Incompleet rechterbundeltakblok
    • Geïsoleerd linker voorste fasciculaire blok (linker voorste hemiblok) bij jongere atletische proefpersonen
    • Vroege repolarisatie
    • Hoge T-golven
    • RSR in V1/V2 consistent met rechtsventriculaire geleidingsvertraging (met acceptabele QRS)
    • Sinusritme of sinusbradycardie met sinusaritmie
    • Minimale of matige spanningscriteria voor linkerventrikelhypertrofie (LVH).
13. QTcF-interval >450 msec voor mannen of >470 msec voor vrouwen bij screening, dag -1 of dag 1 (vóór de dosis), of voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom. Voor de ECG's in drievoud die bij de screening en op dag -1 zijn gemaakt, wordt het gemiddelde QTcF-interval van de drie ECG-opnamen gebruikt om de kwalificatie te bepalen.
14. Familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of plotseling overlijden zonder voorafgaande diagnose van een aandoening die de oorzaak kan zijn van plotseling overlijden (zoals bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen of terminale kanker).

15. Geschiedenis van een of een combinatie van het volgende:

    • Epileptische aanvallen of convulsies, anders dan koortsstuipen bij kinderen
    • Hersenoperatie
    • Geschiedenis van hoofdletsel in de afgelopen 5 jaar
    • Elke ernstige aandoening van het centrale zenuwstelsel (CZS) of aanverwant neurologisch systeem, met name een aandoening die de aanvalsdrempel kan verlagen.
16. Lactose intolerantie.

17. Geschiedenis of aanwezigheid van allergische of negatieve reactie op Listerine-ademstrips of aspartaam.

    Specifieke behandelingen

18. Gebruik van elk voorgeschreven medicijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering.
19. Gebruik van een van de volgende medicijnen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens de behandelingsperiode met het onderzoeksgeneesmiddel: monoamineoxidase (MAO)-remmers (fenelzine, tranylcypromine), tricyclische antidepressiva (amitriptyline, nortriptyline, protriptyline, doxepin, amoxapine, enz.), antipsychotica zoals chloorpromazine en buspiron, serotonineheropnameremmers (fluoxetine, paroxetine, sertraline enz.), bupropion, middelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (erytromycine, claritromycine, astemizol, type Ia [kinidine, procaïnamide, disopyramide] en III [amiodaron, sotalol] antiaritmica, carbamazepine, sulfonylurea en meperidine).
20. Gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen (OTC), inclusief kruidenproducten en vitamines, binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering, behalve paracetamol. Tot 3 gram paracetamol per dag is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker voorafgaand aan de dosering.
21. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat ze significante remmers zijn van cytochroom P450 (CYP)-enzymen en/of significante remmers of substraten van P-glycoproteïne (P-gp) en/of organische aniontransporterende polypeptiden (OATP) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
22. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat ze CYP-enzymen en/of Pgp induceren, inclusief sint-janskruid, binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Gebruik van medicijnen of stoffen waarvan bekend is dat ze de aanvalsdrempel verlagen. Afwijkingen in het laboratorium
24. Serummagnesium-, kalium- of calciumlaboratoriumwaarden buiten het normale bereik bij screening. Als aan uitsluitingslaboratoriumcriteria wordt voldaan, kunnen waarden worden bevestigd door herhaalde evaluatie.
25. Positieve resultaten bij screening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichamen (HCV).