Studie fáze 1 k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky TBI-223 u zdravých dospělých

Kritéria pro zařazení:

Všichni dobrovolníci musí splňovat následující kritéria, aby mohli být zvažováni pro účast ve studii:

1. Rozumí postupům studie a dobrovolně poskytuje písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro studii.
2. Je zdravý dospělý muž nebo zdravá dospělá žena v nefertilním věku, ve věku 19 až 50 let (včetně) v době screeningu.
3. Má index tělesné hmotnosti (BMI) ≥18,5 a ≤32,0 (kg/m2) a tělesnou hmotnost ne nižší než 50,0 kg.
4. je lékařsky zdravý bez klinicky významných výsledků screeningu, jak určil hlavní zkoušející (např. laboratorní profily jsou normální až do stupně 1 včetně podle tabulek toxicity DMID; příloha 3), anamnéza, vitální funkce, EKG nebo fyzické/neurologické nálezy vyšetření. Poznámka: Pokud jsou splněna vylučovací laboratorní kritéria, hodnoty mohou být potvrzeny opakovaným hodnocením.
5. Minimálně 6 měsíců před podáním neužíval výrobky obsahující tabák nebo nikotin (včetně přípravků na odvykání kouření).

6. Pokud jde o ženu, podstoupila alespoň 6 měsíců před podáním dávky jeden z následujících sterilizačních postupů:

   • Hysteroskopická sterilizace;
   • Bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie;
   • Hysterektomie; nebo
   • Bilaterální ooforektomie;
   • Nebo je postmenopauzální s amenoreou alespoň 1 rok před první dávkou s hladinami sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v souladu s postmenopauzálním stavem (tj. vyšší než 40 mIU/ml) při screeningu.
   • Nebo, pokud je žena ve fertilním věku, musí souhlasit s použitím povolené formy antikoncepce od screeningu do 14 dnů po ukončení studie. Pro tuto studii jsou povoleny následující metody antikoncepce:
   • partner po vasektomii (nejméně 6 měsíců před podáním dávky);
   • Nechirurgická trvalá sterilizace (např. procedura Essure) alespoň 3 měsíce před podáním dávky;
   • Metoda dvojité bariéry (např. bránice se spermicidem; kondomy se spermicidem);
   • Nitroděložní tělísko (IUD);
   • Abstinence (a musí souhlasit s použitím metody dvojité bariéry, pokud se během studie stanou sexuálně aktivní);
   • Implantovaná nebo intrauterinní hormonální antikoncepce používaná po dobu nejméně 6 po sobě jdoucích měsíců před podáním dávky ve studii; a/nebo
   • Perorální, náplasti nebo injekční antikoncepce nebo vaginální hormonální zařízení (NuvaRing), používané po dobu nejméně 3 po sobě jdoucích měsíců před podáním dávky ve studii.

7. Pokud muž bez vasektomie (nebo muž, kterému byla provedena vasektomie méně než 120 dnů před zahájením studie), musí během účasti ve studii a po dobu 90 dnů po posledním podání studovaného léku souhlasit s následujícím:

   • Při sexuální aktivitě používejte kondom se spermicidem nebo buďte sexuálně abstinenti,
   • Během této doby nedarujte spermie. V případě, že je sexuální partner chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální, není nutné použití kondomu se spermicidem. Žádné z výše uvedených omezení antikoncepce není vyžadováno pro muže po vasektomii, jejichž výkon byl proveden více než 120 dní před zahájením studie.
8. Je ochoten při přihlášení zodpovědět dotazník kritérií pro zařazení a vyloučení.
9. Je schopen dodržovat protokol a posudky v něm uvedené včetně všech omezení.
10. Je ochoten a schopen setrvat ve studijní jednotce po celou dobu přiděleného(ých) období, vrátit se na ambulantní návštěvu(y) a přijmout telefonát pro následný dotaz ohledně NÚ.
11. Pokud je zařazen do kohorty s potravinovým efektem, je ochoten a schopen zkonzumovat celou vysoce kalorickou a tučnou snídani v požadovaném časovém rámci.

Kritéria vyloučení:

Dobrovolníci budou z účasti na studii vyloučeni z následujících důvodů:

1. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického, neurologického (včetně epilepsie), onkologického nebo psychiatrického onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost subjektu nebo platnost výsledků studie.
2. Důkaz na fyzickém vyšetření a cíleném neurologickém vyšetření specifických nálezů, jako je klidový nebo záměrný třes, dysmetrie, nystagmus nebo ataxie nebo abnormální hluboké šlachové reflexy (buď nulové nebo hyperreflexie).
3. Anamnéza jakékoli nemoci, která by podle názoru zkoušejícího mohla zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro subjekt z důvodu jeho účasti ve studii.
4. Chirurgický zákrok během posledních 90 dnů před podáním dávky, jak určil zkoušející jako klinicky relevantní, nebo jakákoliv anamnéza cholecystektomie.
5. Anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog během posledních 2 let, jak bylo zkoušejícím stanoveno jako klinicky relevantní.
6. Anamnéza citlivosti nebo kontraindikace k použití linezolidu, sulfa léků nebo jakýchkoli studovaných zkoumaných produktů.
7. Účast v další klinické studii do 30 dnů před podáním dávky.
8. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
9. Pozitivní výsledek na screeningu drog/alkoholu/kotininu v moči na začátku nebo při kontrole.
10. Krevní tlak vsedě je při screeningu nižší než 90/40 mmHg nebo vyšší než 140/90 mmHg. Vitální funkce mimo rozsah lze pro potvrzení jednou zopakovat.
11. Tepová frekvence vsedě je při screeningu nižší než 40 tepů za minutu nebo vyšší než 99 tepů za minutu. Vitální funkce mimo rozsah lze pro potvrzení jednou zopakovat.

12. Jakákoli klinicky významná abnormalita EKG při screeningu (podle rozhodnutí zkoušejícího a lékařského monitoru sponzora). POZNÁMKA: Následující může být považováno za neklinicky významné bez konzultace s lékařským monitorem sponzora:

    • Mírná AV blokáda prvního stupně (interval P-R <0,23 s)
    • Odchylka pravé nebo levé osy
    • Neúplný blok pravého svazku
    • Izolovaný levý přední fascikulární blok (levý přední hemiblok) u mladších atletických subjektů
    • Včasná repolarizace
    • Vysoké T vlny
    • RSR ve V1/V2 konzistentní se zpožděním vedení pravé komory (s přijatelným QRS)
    • Sinusový rytmus nebo sinusová bradykardie se sinusovou arytmií
    • Kritéria minimálního nebo středního napětí pro hypertrofii levé komory (LVH).
13. Interval QTcF > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy při screeningu, Den -1 nebo Den 1 (před dávkou), nebo anamnéza syndromu prodlouženého QT. U trojitých EKG odebraných při screeningu a v den -1 bude pro určení kvalifikace použit průměrný interval QTcF tří EKG záznamů.
14. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé smrti bez předchozí diagnózy stavu, který by mohl být příčinou náhlé smrti (jako je známé onemocnění koronárních tepen, městnavé srdeční selhání nebo rakovina v terminálním stádiu).

15. Historie jednoho nebo libovolné kombinace následujících:

    • Záchvaty nebo záchvatové poruchy, jiné než dětské febrilní křeče
    • Operace mozku
    • Historie poranění hlavy v posledních 5 letech
    • Jakákoli závažná porucha centrálního nervového systému (CNS) nebo souvisejícího neurologického systému, zejména taková, která může snížit práh záchvatů.
16. Intolerance laktózy.

17. Anamnéza nebo přítomnost alergické nebo nežádoucí reakce na dechové proužky Listerine nebo aspartam.

    Specifická léčba

18. Užijte jakýkoli lék na předpis do 14 dnů před podáním dávky.
19. Užívání některého z následujících léků během 30 dnů před první dávkou studovaného léku nebo během období léčby studovaným lékem: inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (fenelzin, tranylcypromin), tricyklická antidepresiva (amitriptylin, nortriptylin, protriptylin, doxepin, amoxapin, atd.), antipsychotika, jako je chlorpromazin a buspiron, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (fluoxetin, paroxetin, sertralin atd.), bupropion, látky prodlužující QTc interval (erythromycin, klarithromycin, astemizol, typ Ia [chinidin, prokainamid, disopyramid] a III [amiodaron, sotalol] antiarytmika, karbamazepin, sulfonylmočoviny a meperidin).
20. Užívání jakýchkoli volně prodejných (OTC) léků, včetně rostlinných produktů a vitamínů, do 7 dnů před podáním dávky, s výjimkou acetaminofenu. Podle uvážení zkoušejícího před dávkováním jsou povoleny až 3 gramy acetaminofenu denně.
21. Použití jakýchkoli léků nebo látek, o kterých je známo, že jsou významnými inhibitory enzymů cytochromu P450 (CYP) a/nebo významnými inhibitory nebo substráty glykoproteinu P (P-gp) a/nebo polypeptidů transportujících organické anionty (OATP) během 14 dnů před první dávka studovaného léku.
22. Použití jakýchkoli léků nebo látek, o kterých je známo, že jsou induktory enzymů CYP a/nebo Pgp, včetně třezalky tečkované, během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
23. Užívání jakýchkoli léků nebo látek, o kterých je známo, že snižují práh záchvatů. Laboratorní abnormality
24. Laboratorní hodnoty hořčíku, draslíku nebo vápníku v séru mimo normální rozmezí při screeningu. Pokud jsou splněna vylučovací laboratorní kritéria, hodnoty mohou být potvrzeny opakovaným hodnocením.
25. Pozitivní výsledky při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti hepatitidě C (HCV).