Tivozanib (AV-951) 联合紫杉醇治疗晚期或转移性乳腺癌患者的 1b/2a 期、开放标签、多中心研究

纳入标准：

1. ≥18岁女性
2. 组织学或细胞学记录的浸润性乳腺癌
3. 有记录的进行性疾病（1b 期研究）或有记录的转移性疾病（2a 期研究）

4. 之前的治疗：

   • 1b 期研究：不超过 4 次既往化疗，仅 1 次既往紫杉烷类转移性疾病治疗方案。 先前的激素或生物治疗的次数没有限制。
   • Phaes 2a 研究：没有针对转移性乳腺癌的既往化学疗法或生物疗法。 对先前激素治疗的次数没有限制。
   • 既往辅助化疗或生物治疗将不计入既往治疗次数，除非在最后一次辅助治疗后 12 个月内复发，在这种情况下，将计为 1 次既往治疗；允许使用紫杉烷进行辅助治疗。
5. 根据 RECIST 标准（1b 期研究）可测量或可评估的疾病（见附录 A）。 根据 RECIST，要参加 2a 期研究的受试者必须患有可测量的疾病。
6. 既往无VEGF-TKI药物如舒尼替尼、索拉非尼、AZ2171、AG013736、GW786034、ZD6474、AMG706、PTK/ZK等类似药物。
7. 方案治疗开始前 4 周内未使用贝伐珠单抗治疗，之前未使用其他 VEGF 结合抗体或 VEGF-trap 进行治疗。

8. 方案治疗开始前 3 周内未使用以下药物治疗：

   • 化疗（亚硝基脲、丝裂霉素 C 和脂质体多柔比星至少 6 周）
   • 其他信号转导抑制剂和单克隆抗体
   • 免疫疗法或生物反应调节剂
   • 任何实验疗法
9. 方案治疗开始前 2 周内（如果累及 < 25% 的骨髓）或 4 周内（如果累及 ≥ 25% 的骨髓）未接受放疗。
10. 解决所有毒性
11. ECOG 体能状态≤ 2 且预期寿命≥ 3 个月。
12. 签署并注明日期的书面知情同意书

排除标准：

1. 已知对紫杉醇或紫杉醇制剂的任何其他成分过敏
2. 孕妇或哺乳期妇女；所有有生育能力的受试者必须在研究期间和之后的 3 个月内使用有效的避孕措施（屏障方法）。 所有受试者必须同意使用高效的避孕方法（包括他们的伴侣）。 有效的避孕措施包括 (a) IUD 加 1 种屏障方法，或 (b) 2 种屏障方法。 有效的屏障方法是男用或女用避孕套、隔膜和杀精子剂（含有杀死精子的化学物质的乳膏或凝胶。） 口服、植入或注射避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对本研究无效。
3. 有症状的 CNS 转移的受试者。 接受经过治疗的脑转移且在没有使用类固醇的情况下至少保持稳定 3 个月的受试者是允许的。 具有脑转移迹象或症状或病史的受试者必须在方案治疗开始前 1 个月内进行脑部 CT 或 MRI 扫描。 允许有脊髓或神经根压迫的受试者在方案治疗开始前至少 4 周完成治疗，并且在方案治疗开始前至少 1 周内在没有类固醇治疗的情况下保持稳定。 不允许有软脑膜转移的受试者。

4. 任何以下血液学异常：

   • 血红蛋白 < 9.0 克/分升
   • ANC < 1500 每立方毫米
   • 血小板计数 < 100,000/mm3

5. 任何以下血清化学异常：

   • 总胆红素 > 1.5 × ULN（吉尔伯特综合征患者 >2.5 mg/dL）
   • AST 或 ALT > 2.5 × ULN（或对于有肝转移的受试者 > 5 × ULN）
   • GGT > 2.5 x ULN（或对于有肝转移的受试者 > 5 × ULN）
   • 碱性磷酸酶 > 2.5 × ULN（或对于有肝或骨转移的受试者 > 5 × ULN）
   • 血清白蛋白 < 3.0 g/dL
   • 血清肌酐 > 1.5 × ULN
   • 蛋白尿 > 2.5 g/24 小时或尿液试纸 3+
   • 基线时任何其他 ≥ 3 级实验室异常（上面列出的除外）

6. 重大心血管疾病，包括：

   • 临床症状性心力衰竭。 有心力衰竭病史的受试者在开始方案治疗前必须进行 ECHO 或 MUGA 扫描以记录左心室射血分数 (LVEF) > 45%
   • 不受控制的高血压：血压 >140/90 毫米汞柱，使用超过 2 种抗高血压药物，连续两次测量间隔至少 24 小时。 有高血压病史的受试者在开始方案治疗前必须服用稳定剂量的抗高血压药物 ≥ 2 周。
   • 方案治疗开始前 3 个月内发生心肌梗死
7. 基线神经病变 > 1 级
8. 伤口、溃疡和/或骨折愈合延迟的受试者
9. 严重/活动性感染或需要肠外抗生素的感染
10. 从任何先前的外科手术中恢复不充分；方案治疗开始前 6 周内的主要外科手术。
11. 无法遵守协议要求
12. 方案治疗开始前 6 个月内持续咯血或有临床意义的出血史
13. 方案治疗开始后 12 个月内发生脑血管意外，或外周血管疾病伴行走少于 1 个街区时出现跛行。
14. 方案治疗开始前 6 个月内发生深静脉血栓或肺栓塞
15. 患有非黑色素瘤皮肤癌以外的“当前活跃的”第二原发性恶性肿瘤的受试者。 如果受试者已经完成抗癌治疗并且已无病 > 2 年，则不认为他们患有“当前活动的”恶性肿瘤。
16. 已知的伴随遗传或获得性免疫抑制疾病，如 HIV

17. 在方案治疗开始前 3 周内或方案治疗期间接受全身激素治疗，但以下情况除外：

    • 刺激食欲或避孕的激素疗法
    • 鼻腔、眼科、吸入和局部类固醇制剂
    • 肾上腺功能不全的口服替代疗法
    • 其他情况的低剂量维持类固醇治疗（相当于泼尼松 10 毫克/天）
    • 激素替代疗法
18. 草药制剂/补充剂（不含草药成分的每日复合维生素/矿物质补充剂除外）或 CYP3A4 抑制剂在方案治疗开始前 2 周内或方案治疗期间服用。
19. 使用华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素或类似药物进行全剂量口服抗凝治疗。 如果之前接受过这些类型的药物，则在开始方案治疗之前需要至少 1 周的清除期和记录的 INR < 1.5 x ULN。 允许皮下给予低分子肝素或普通肝素进行全剂量抗凝。