CDX-6114 在苯丙酮尿症 (PKU) 患者中的药效学、安全性、耐受性和药代动力学

• 纳入标准

  1. 年龄在 18 至 55 岁（含）之间的男性和女性患者，根据任何时间的历史血苯丙氨酸浓度 > 1200 mol/L 或 PKU 基因诊断诊断为经典 PKU。
  2. 根据主要研究者和营养师的评估，患者能够遵循饮食指导以在整个研究期间保持稳定的蛋白质摄入量。
  3. 筛选时血液 Phe 浓度 < 1200mol/L 的患者。
  4. 体重指数 (BMI) 在 18.0 和 30.0 kg/m2 之间（含），体重至少 50 公斤且不超过 100 公斤（含）。
  5. 患者必须身体健康，由 PI 或代表根据医学评估确定，包括详细的病史、全面的身体检查，包括血压和脉搏率测量、12 导联心电图 (ECG) 和临床实验室测试。

  6. 男性患者（除非手术绝育）及其有生育能力的女性配偶/伴侣：

     1. 必须同意保持禁欲（如果禁欲是患者的首选和通常的生活方式），从筛选开始并在整个临床研究期间持续，并在最后一次研究药物给药后持续 90 天。

        或者

     2. 必须在筛选时开始并在整个临床研究期间持续使用高效避孕措施，并在最后一次研究药物给药后持续 90 天。 高效避孕定义如下：

     我。可注射或植入的激素 ii。 宫内节育器 iii。 手术绝育 iv. 灭菌植入装置 v. 复方口服避孕药 vi. 使用避孕套加口服或注射或植入或宫内避孕

     C。 这些要求不适用于同性关系的参与者。

  7. 男性患者必须同意不捐献精子，从筛查开始一直持续到整个临床研究期间，以及最后一次研究药物给药后的 90 天内。

  8. 有生育能力的女性患者及其配偶/伴侣：

     1. 必须同意在临床研究期间和最后一次研究药物给药后 30 天内不怀孕。
     2. 筛查时血清妊娠试验必须呈阴性。
     3. 如果异性恋活跃，则必须同意始终如一地使用一种高效避孕方法，从筛选开始并在整个临床研究期间持续使用，并在最后一次研究药物给药后持续 30 天。 高效避孕定义如下：

     我。可注射或植入的激素 ii。 宫内节育器 iii。 手术绝育 iv. Sterilization implant device v. 男性伴侣的手术绝育 vi. 复方口服避孕药 vii。 使用避孕套加口服或注射或植入或宫内避孕

     或者

     d.必须同意保持禁欲（如果禁欲是患者的首选和通常的生活方式），从筛选开始并在整个临床研究期间持续，并持续到最后一次研究药物给药后 30 天。

     e. 这些要求不适用于同性关系的参与者。

  9. 无生育能力的女性患者：

     1. 必须有明确的不育临床史（例如患者没有子宫）。

        或者

     2. 必须是绝经后定义为筛选前至少 1 年的闭经，并且实验室确认的血清促卵泡激素 (FSH) 水平≥ 40mIU/mL 或被认为处于绝经范围内的类似值。
  10. 女性患者必须同意在整个临床研究期间以及最后一次研究药物给药后 90 天之前从筛选开始不进行母乳喂养。
  11. 女性患者必须同意在整个临床研究期间以及最后一次研究药物给药后 90 天内不从筛查中捐献卵子。
  12. 患者必须有能力理解研究的性质并能够给出书面知情同意书。 愿意报告预定的研究访问，并就不良事件和伴随药物使用与研究人员进行交流。
  13. 患者同意在参与本临床研究的同时不参与另一项介入研究。

排除标准

1. 筛查前6个月内怀孕或筛查前3个月内哺乳的女性患者。
2. 筛选时有临床意义的血液病、肾病、内分泌病、肺病、心血管病、肝病、精神病、神经病或过敏性疾病（包括药物过敏，但不包括未经治疗、无症状、季节性过敏和儿童哮喘）的证据或病史。
3. 当前或慢性胃肠道疾病史或干扰正常胃肠道解剖结构或运动的病症。 示例包括胃肠道旁路手术、部分或全部胃切除术、小肠切除术、迷走神经切断术、吸收不良、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征 (IBS) 或口炎性腹泻。
4. 胃肠道症状的证据或病史可能导致潜在胃肠道损伤的假设。
5. 用任何抗血小板和/或抗凝药物治疗。
6. 特定食物不耐受的证据或病史。 例子包括乳糜泻、严重的乳糖或乳制品不耐受或对标准早餐中包含的任何食物/成分的严重不耐受。
7. 筛查时血清乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体 (HCV) 或人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 和/或 2 型 (HIV-2) 抗体的任何阳性结果。
8. 药物/酒精检测结果呈阳性。
9. 在筛选前 3 个月内，患者有男性患者每周饮酒超过 21 个单位或女性患者每周饮酒超过 14 个单位的历史。 一单位酒精相当于 5 盎司（150 毫升）葡萄酒或 12 盎司（360 毫升）啤酒或 1.5 盎司（45 毫升）烈酒。
10. 患者有经常吸烟史（每天或一周中的大部分时间）或使用尼古丁产品（3 种或更多含尼古丁产品），在第 1 阶段单元的隔离期间无法戒烟。
11. 患者在筛查前 3 个月内使用过任何娱乐性滥用药物。
12. 患者的脉率≤ 50 或 ≥ 100 bpm；平均收缩压 (SBP) > 140 mmHg；筛选时平均舒张压 (DBP) > 90 mmHg（不包括白大衣高血压；因此，重复测试显示结果在范围内是可以接受的）。
13. PI 或代表认为，患者在静息 ECG 的节律、传导或形态以及 12 导联 ECG 中存在任何具有临床意义的异常，这可能会干扰对 QTc 间期变化的解释，包括异常ST-T波形态。
14. 筛选时，患者的 QTcF（使用 Fridericia 公式根据心率校正的 QT 间期）延长 > 450 ms（男性患者）或 > 470 ms（女性患者），或缩短的 QTcF < 300 ms 或 QT 间期延长综合征家族史。
15. 根据 PI 或代表的判断，患者在筛选时在临床化学、血液学或尿液分析方面有任何具有临床意义的异常，包括：天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、碱性磷酸酶 (ALP)、γ 谷氨酰转移酶 (GGT)总胆红素 (TBL) 高于正常上限 (ULN) 2.0 倍以上。
16. 筛查前 14 天内的血浆捐献或筛查前 3 个月内任何全血捐献/显着失血 > 500 mL。
17. 在首次给予研究药物之前的 30 天内使用任何研究药物或设备/治疗进行治疗。
18. 使用任何处方药或非处方药，包括草药、抗酸剂和镇痛药（抗高血压药、口服避孕药、扑热息痛或复合维生素除外），持续两周或最多服用研究药物如果半衰期较长，则至少为药物半衰期的 5 倍。
19. 已知对任何口服制剂成分过敏或不良反应史，例如 甘露醇。
20. 在过去 4 周内使用过沙丙蝶呤 (KUVAN) 或聚乙二醇化苯丙氨酸解氨酶 (Palinzyk) 或 SYNB1618 或任何降苯丙氨酸药物。