Farmacodinamica, sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di CDX-6114 in pazienti con fenilchetonuria (PKU)

• Criterio di inclusione

  1. Pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi) con una diagnosi di PKU classica mediante una concentrazione ematica storica di Phe > 1200 mol/L in qualsiasi momento o una diagnosi genetica di PKU.
  2. Pazienti in grado di seguire le istruzioni dietetiche per mantenere stabile l'assunzione di proteine ​​per tutta la durata dello studio sulla base della valutazione del ricercatore principale e del dietologo.
  3. Pazienti con una concentrazione ematica di Phe < 1200mol/L allo screening.
  4. Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 30,0 kg/m2 inclusi e pesare almeno 50 kg e non più di 100 kg inclusi.
  5. I pazienti devono essere in buone condizioni di salute generale, come stabilito dal PI o dal delegato, sulla base di una valutazione medica che includa anamnesi dettagliata, esame fisico completo, compresa la misurazione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) e test clinici di laboratorio.

  6. Pazienti di sesso maschile (a meno che non siano stati sterilizzati chirurgicamente) e le loro coniugi/partner in età fertile:

     1. Deve accettare di rimanere astinente (dove l'astinenza è lo stile di vita preferito e abituale del paziente), a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo dello studio clinico e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

        O

     2. Deve utilizzare una contraccezione altamente efficace a partire dallo screening e continuare per tutto il periodo dello studio clinico e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. La contraccezione altamente efficace è definita come segue:

     io. Ormoni iniettabili o impiantabili ii. Dispositivo intrauterino iii. Sterilizzazione chirurgica iv. Dispositivo impiantabile per sterilizzazione v. Contraccettivi orali combinati vi. Uso di un preservativo più contraccezione orale o iniettabile o impiantabile o intrauterina

     C. Questi requisiti non si applicano ai partecipanti a una relazione omosessuale.

  7. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo dello studio clinico e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

  8. Pazienti di sesso femminile in età fertile e loro coniuge/partner:

     1. Deve accettare di non rimanere incinta durante il periodo dello studio clinico e per 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
     2. Deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.
     3. Se eterosessuale attivo, deve accettare di utilizzare costantemente una forma di contraccezione altamente efficace, a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo dello studio clinico e per 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. La contraccezione altamente efficace è definita come segue:

     io. Ormoni iniettabili o impiantabili ii. Dispositivo intrauterino iii. Sterilizzazione chirurgica iv. Sterilizzazione dispositivo implantare v. Sterilizzazione chirurgica del partner maschile vi. Contraccettivi orali combinati vii. Uso di un preservativo più contraccezione orale o iniettabile o impiantabile o intrauterina

     O

     D. Deve accettare di rimanere astinente (dove l'astinenza è lo stile di vita preferito e abituale del paziente), a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo dello studio clinico e per 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

     e. Questi requisiti non si applicano ai partecipanti a una relazione omosessuale.

  9. Pazienti di sesso femminile in età non fertile:

     1. Deve avere una storia clinica confermata di sterilità (ad esempio, il paziente è senza utero).

        O

     2. Deve essere in postmenopausa come definito come amenorrea da almeno 1 anno prima dello screening e un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) confermato dal laboratorio ≥ 40 mIU/mL o un valore simile considerato nell'intervallo della menopausa.
  10. Le pazienti di sesso femminile devono accettare di non allattare al seno dallo screening, per tutto il periodo dello studio clinico e fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
  11. Le pazienti di sesso femminile devono accettare di non donare ovuli dallo screening, per tutto il periodo dello studio clinico e fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
  12. Il paziente deve essere in grado di comprendere la natura dello studio e in grado di fornire il consenso informato scritto. Essere disposto a riferire per le visite di studio programmate e comunicare al personale dello studio eventi avversi e uso concomitante di farmaci.
  13. Il paziente accetta di non partecipare a un altro studio interventistico durante la partecipazione al presente studio clinico.

Criteri di esclusione

1. Paziente donna che è stata incinta nei 6 mesi precedenti lo screening o che ha allattato nei 3 mesi precedenti lo screening.
2. Evidenza o anamnesi di malattia ematologica, renale, endocrina, polmonare, cardiovascolare, epatica, psichiatrica, neurologica o allergica clinicamente significativa (comprese le allergie ai farmaci, ma escludendo le allergie non trattate, asintomatiche, stagionali e l'asma infantile) al momento dello screening.
3. Storia attuale o cronica di malattia o condizioni gastrointestinali che interferiscono con la normale anatomia o motilità gastrointestinale. Gli esempi includono chirurgia di bypass gastrointestinale, gastrectomia parziale o totale, resezione dell'intestino tenue, vagotomia, malassorbimento, morbo di Crohn, colite ulcerosa, sindrome dell'intestino irritabile (IBS) o celiachia.
4. Evidenza o anamnesi di sintomi gastrointestinali che potrebbero portare a supporre una compromissione gastrointestinale sottostante.
5. Trattamento con qualsiasi farmaco antipiastrinico e/o anticoagulante.
6. Evidenza o anamnesi di intolleranza alimentare specifica. Gli esempi includono celiachia, grave intolleranza al lattosio o ai latticini o una grave intolleranza a qualsiasi alimento/ingrediente incluso nella colazione standard.
7. Qualsiasi risultato positivo, allo screening, per l'antigene di superficie dell'epatite B sierico (HBsAg), per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) o per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) e/o di tipo 2 (HIV-2).
8. Un risultato positivo per droga/alcol.
9. - Il paziente ha una storia di superamento di > 21 unità di alcol/settimana per i pazienti di sesso maschile o > 14 unità di alcol/settimana per le pazienti di sesso femminile nei 3 mesi precedenti lo screening. Un'unità di alcol equivale a 5 once (150 ml) di vino o 12 once (360 ml) di birra o 1,5 once (45 ml) di alcolici.
10. Il paziente ha una storia di fumo regolare (giornalmente o quasi tutti i giorni in una settimana) o l'uso di prodotti a base di nicotina (3 o più prodotti contenenti nicotina) che non sarebbero in grado di astenersi dal fumare durante i periodi di reclusione nell'Unità di Fase 1.
11. - Il paziente ha utilizzato droghe d'abuso ricreative nei 3 mesi precedenti lo screening.
12. Il paziente ha una frequenza cardiaca ≤ 50 o ≥ 100 bpm; pressione arteriosa sistolica media (SBP) > 140 mmHg; pressione arteriosa diastolica media (DBP) > 90 mmHg allo screening (esclusa l'ipertensione da camice bianco; pertanto, sarà accettabile un test ripetuto che mostri risultati compresi nell'intervallo).
13. Il paziente presenta anomalie clinicamente significative allo screening nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e qualsiasi anomalia clinicamente significativa nell'ECG a 12 derivazioni, secondo quanto ritenuto dal PI o dal delegato, che può interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc, incluse anomalie Morfologia dell'onda ST-T.
14. Il paziente ha un QTcF prolungato (intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia) > 450 ms per i pazienti di sesso maschile o > 470 ms per le pazienti di sesso femminile, o un QTcF ridotto < 300 ms o una storia familiare di sindrome del QT prolungato, allo screening.
15. Il paziente presenta anomalie clinicamente significative in chimica clinica, ematologia o analisi delle urine allo screening come giudicato dal PI o delegato, tra cui: Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (ALP), gamma glutamil transferasi (GGT) o Bilirubina totale (TBL) più di 2,0 volte superiore al limite superiore della norma (ULN).
16. Donazione di plasma nei 14 giorni precedenti lo screening o qualsiasi donazione di sangue intero/significativa perdita di sangue > 500 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening.
17. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale o dispositivo/trattamento entro i 30 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
18. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto, inclusi medicinali erboristici, antiacidi e analgesici (diversi da farmaci antiipertensivi, contraccettivi orali, paracetamolo o multivitaminici) per le due settimane precedenti la somministrazione iniziale del farmaco in studio o fino a un minimo di 5 volte l'emivita del farmaco se ha una lunga emivita.
19. Anamnesi nota di allergia o reazione avversa a uno qualsiasi dei componenti della formulazione a dose orale, ad es. mannitolo.
20. Uso di sapropterina (KUVAN) o fenilalanina ammonia liasi pegilata (Palinzyk) o SYNB1618 o qualsiasi farmaco che riduce la fenilalanina nelle ultime 4 settimane.