Farmacodinámica, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de CDX-6114 en pacientes con fenilcetonuria (PKU)

• Criterios de inclusión

  1. Pacientes masculinos y femeninos entre las edades de 18 y 55 años (inclusive) con un diagnóstico de PKU clásica ya sea por una concentración histórica de Phe en sangre > 1200 mol/L en cualquier momento o un diagnóstico genético de PKU.
  2. Pacientes capaces de seguir las instrucciones dietéticas para mantener estable la ingesta de proteínas a lo largo de la duración del estudio según la evaluación del investigador principal y el dietista.
  3. Pacientes con una concentración de Phe en sangre < 1200 mol/L en la selección.
  4. Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 y 30,0 kg/m2 inclusive y pesar al menos 50 kg y no más de 100 kg inclusive.
  5. Los pacientes deben gozar de buena salud general, según lo determine el PI o el delegado, en base a una evaluación médica que incluya un historial médico detallado, un examen físico completo, incluida la medición de la presión arterial y la frecuencia del pulso, un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y pruebas de laboratorio clínico.

  6. Pacientes masculinos (a menos que estén esterilizados quirúrgicamente) y su cónyuge/pareja(s) en edad fértil:

     1. Debe aceptar mantenerse abstinente (donde la abstinencia es el estilo de vida preferido y habitual del paciente), comenzando en la selección y continuando durante todo el período del estudio clínico, y durante 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.

        O

     2. Debe estar usando métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de la selección y durante todo el período del estudio clínico, y durante los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define de la siguiente manera:

     i. Hormonas inyectables o implantables ii. Dispositivo intrauterino iii. Esterilización quirúrgica iv. Dispositivo de implante de esterilización v. Anticonceptivos orales combinados vi. Uso de un preservativo más anticonceptivos orales, inyectables, implantables o intrauterinos

     C. Estos requisitos no se aplican a los participantes en una relación del mismo sexo.

  7. Los pacientes varones deben aceptar no donar esperma desde el momento de la selección y durante todo el período del estudio clínico, y durante los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio.

  8. Pacientes mujeres en edad fértil y su cónyuge/pareja(s):

     1. Debe aceptar no quedar embarazada durante el período del estudio clínico y durante los 30 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
     2. Debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección.
     3. Si es heterosexualmente activo, debe estar de acuerdo en usar constantemente una forma de anticoncepción altamente efectiva, comenzando en la selección y continuando durante todo el período del estudio clínico, y durante 30 días después de la última administración del fármaco del estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define de la siguiente manera:

     i. Hormonas inyectables o implantables ii. Dispositivo intrauterino iii. Esterilización quirúrgica iv. Dispositivo de implante de esterilización v. Esterilización quirúrgica de la pareja masculina vi. Anticonceptivos orales combinados vii. Uso de un preservativo más anticonceptivos orales, inyectables, implantables o intrauterinos

     O

     d. Debe aceptar mantenerse abstinente (donde la abstinencia es el estilo de vida preferido y habitual del paciente), comenzando en la selección y continuando durante todo el período del estudio clínico, y durante 30 días después de la última administración del fármaco del estudio.

     mi. Estos requisitos no se aplican a los participantes en una relación del mismo sexo.

  9. Pacientes mujeres en edad fértil:

     1. Debe tener un historial clínico confirmado de esterilidad (por ejemplo, la paciente no tiene útero).

        O

     2. Debe ser posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 1 año antes de la selección y un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero confirmado por laboratorio ≥ 40 mIU/mL o un valor similar considerado en el rango menopáusico.
  10. Las pacientes deben aceptar no amamantar desde la selección, durante el período del estudio clínico y hasta 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.
  11. Las pacientes deben aceptar no donar óvulos de la selección durante el período del estudio clínico y hasta 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.
  12. El paciente debe ser competente para comprender la naturaleza del estudio y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito. Estar dispuesto a presentarse para las visitas programadas del estudio y comunicar al personal del estudio los eventos adversos y el uso concomitante de medicamentos.
  13. El paciente acepta no participar en otro estudio de intervención mientras participe en el presente estudio clínico.

Criterio de exclusión

1. Paciente mujer que ha estado embarazada dentro de los 6 meses anteriores a la selección o amamantando dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
2. Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas las alergias a medicamentos, pero excluyendo las alergias estacionales asintomáticas no tratadas y el asma infantil) en el momento de la selección.
3. Historia actual o crónica de enfermedad gastrointestinal o condiciones que interfieren con la anatomía o motilidad gastrointestinal normal. Los ejemplos incluyen cirugía de derivación gastrointestinal, gastrectomía parcial o total, resección del intestino delgado, vagotomía, malabsorción, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable (SII) o celiaquía.
4. Evidencia o antecedentes de síntomas gastrointestinales que podrían llevar a suponer una alteración gastrointestinal subyacente.
5. Tratamiento con cualquier medicamento antiplaquetario y/o anticoagulante.
6. Evidencia o antecedentes de intolerancia alimentaria específica. Los ejemplos incluyen la enfermedad celíaca, la intolerancia severa a la lactosa o los productos lácteos o una intolerancia severa a cualquier alimento/ingrediente incluido en el desayuno estándar.
7. Cualquier resultado positivo, en el cribado, para el antígeno de superficie de la hepatitis B en suero (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y/o tipo 2 (VIH-2).
8. Un resultado positivo de drogas/alcohol.
9. El paciente tiene antecedentes de exceder > 21 unidades de alcohol/semana para pacientes masculinos o > 14 unidades de alcohol/semana para pacientes femeninas dentro de los 3 meses previos a la selección. Una unidad de alcohol equivale a 5 onzas (150 ml) de vino o 12 onzas (360 ml) de cerveza o 1,5 onzas (45 ml) de licor.
10. El paciente tiene antecedentes de tabaquismo regular (diariamente o la mayoría de los días de la semana) o el uso de productos de nicotina (3 o más productos que contienen nicotina) que no podría abstenerse de fumar durante los períodos de confinamiento en la Unidad de Fase 1.
11. El paciente ha usado cualquier droga recreativa de abuso dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
12. El paciente tiene una frecuencia de pulso ≤ 50 o ≥ 100 lpm; presión arterial sistólica (PAS) media > 140 mmHg; presión arterial diastólica media (PAD) > 90 mmHg en la selección (excluyendo la hipertensión de bata blanca; por lo tanto, se aceptará una prueba repetida que muestre resultados dentro del rango).
13. El paciente tiene anomalías clínicamente significativas en el cribado en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo y cualquier anomalía clínicamente significativa en el ECG de 12 derivaciones, según lo considere el PI o el delegado, que puede interferir con la interpretación de los cambios en el intervalo QTc, incluidos cambios anormales Morfología de la onda ST-T.
14. El paciente tiene QTcF prolongado (intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia) > 450 ms para pacientes masculinos o > 470 ms para pacientes femeninas, o un QTcF acortado < 300 ms o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado, en la selección.
15. El paciente tiene anomalías clínicamente significativas en química clínica, hematología o análisis de orina en la selección según lo juzgue el PI o el delegado, que incluyen: aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP), gamma glutamil transferasa (GGT) o Bilirrubina total (TBL) más de 2,0 veces por encima del límite superior normal (LSN).
16. Donación de plasma dentro de los 14 días anteriores a la selección o cualquier donación de sangre entera/pérdida de sangre significativa > 500 ml durante los 3 meses anteriores a la selección.
17. Tratamiento con cualquier fármaco o dispositivo/tratamiento en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
18. Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos medicamentos a base de hierbas, antiácidos y analgésicos (que no sean medicamentos antihipertensivos, anticonceptivos orales, paracetamol o multivitaminas) durante las dos semanas anteriores a la administración inicial del medicamento del estudio o hasta un mínimo de 5 veces la vida media del medicamento si tiene una vida media larga.
19. Antecedentes conocidos de alergias o reacciones adversas a cualquiera de los componentes de la formulación de dosis oral, p. manitol.
20. Uso de sapropterina (KUVAN) o fenilalanina amoniaco liasa pegilada (Palinzyk) o SYNB1618 o cualquier fármaco reductor de fenilalanina en las últimas 4 semanas.