Фармакодинамика, безопасность, переносимость и фармакокинетика CDX-6114 у пациентов с фенилкетонурией (ФКУ)

• Критерии включения

  1. Пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 55 лет (включительно) с диагнозом классической фенилкетонурии либо по историческим данным о концентрации Phe в крови > 1200 моль/л в любое время, либо с генетическим диагнозом фенилкетонурии.
  2. Пациенты, способные следовать инструкциям по питанию для поддержания стабильного уровня потребления белка на протяжении всего исследования на основании оценки главного исследователя и диетолога.
  3. Пациенты с концентрацией Phe в крови < 1200 моль/л при скрининге.
  4. Иметь индекс массы тела (ИМТ) от 18,0 до 30,0 кг/м2 включительно и весить не менее 50 кг и не более 100 кг включительно.
  5. Пациенты должны иметь хорошее общее состояние здоровья, как определено PI или делегатом, на основании медицинского осмотра, включая подробный анамнез, полный физикальный осмотр, включая измерение артериального давления и частоты пульса, электрокардиограмму в 12 отведениях (ЭКГ) и клинические лабораторные тесты.

  6. Пациенты мужского пола (если они не стерилизованы хирургическим путем) и их супруга/партнер(ы), способные к деторождению:

     1. Должен согласиться на воздержание (если воздержание является предпочтительным и обычным образом жизни пациента), начиная с скрининга и продолжая в течение всего периода клинического исследования и в течение 90 дней после последнего приема исследуемого препарата.

        Или

     2. Должен использовать высокоэффективную контрацепцию, начиная с скрининга и продолжая в течение всего периода клинического исследования, а также в течение 90 дней после последнего приема исследуемого препарата. Высокоэффективная контрацепция определяется следующим образом:

     я. Инъекционные или имплантируемые гормоны ii. Внутриматочная спираль iii. Хирургическая стерилизация iv. Имплантат для стерилизации v. Комбинированные оральные контрацептивы vi. Использование презерватива в сочетании с оральной, инъекционной, имплантируемой или внутриматочной контрацепцией.

     в. Эти требования не распространяются на участников однополых отношений.

  7. Пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму, начиная с скрининга и продолжая в течение всего периода клинического исследования, а также в течение 90 дней после последнего приема исследуемого препарата.

  8. Женщины-пациенты детородного возраста и их супруги/партнеры:

     1. Должна согласиться не забеременеть в течение периода клинического исследования и в течение 30 дней после последнего приема исследуемого препарата.
     2. При скрининге должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность.
     3. В случае гетеросексуальной активности необходимо дать согласие на постоянное использование формы высокоэффективной контрацепции, начиная с скрининга и продолжая в течение всего периода клинического исследования, а также в течение 30 дней после последнего приема исследуемого препарата. Высокоэффективная контрацепция определяется следующим образом:

     я. Инъекционные или имплантируемые гормоны ii. Внутриматочная спираль iii. Хирургическая стерилизация iv. Имплантат для стерилизации v. Хирургическая стерилизация партнера-мужчины vi. Комбинированные оральные контрацептивы vii. Использование презерватива в сочетании с оральной, инъекционной, имплантируемой или внутриматочной контрацепцией.

     Или

     д. Должен согласиться на воздержание (когда воздержание является предпочтительным и обычным образом жизни пациента), начиная с скрининга и продолжая в течение всего периода клинического исследования, а также в течение 30 дней после последнего приема исследуемого препарата.

     е. Эти требования не распространяются на участников однополых отношений.

  9. Женщины-пациенты недетородного возраста:

     1. Должен иметь подтвержденный клинический анамнез бесплодия (например, пациентка без матки).

        Или

     2. Должен быть в постменопаузе, определяемой как аменорея в течение как минимум 1 года до скрининга, и лабораторно подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке ≥ 40 мМЕ/мл или аналогичное значение, которое считается находящимся в менопаузальном диапазоне.
  10. Пациенты женского пола должны согласиться не кормить грудью с момента скрининга, в течение всего периода клинического исследования и в течение 90 дней после последнего приема исследуемого препарата.
  11. Пациентки женского пола должны согласиться не сдавать яйцеклетки в ходе скрининга в течение всего периода клинического исследования и в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.
  12. Пациент должен быть в состоянии понять характер исследования и дать письменное информированное согласие. Будьте готовы сообщать о запланированных визитах в рамках исследования и сообщать исследовательскому персоналу о нежелательных явлениях и сопутствующем применении лекарств.
  13. Пациент соглашается не участвовать в другом интервенционном исследовании во время участия в настоящем клиническом исследовании.

Критерий исключения

1. Пациентка, которая была беременна в течение 6 месяцев до скрининга или кормила грудью в течение 3 месяцев до скрининга.
2. Доказательства или история клинически значимых гематологических, почечных, эндокринных, легочных, сердечно-сосудистых, печеночных, психических, неврологических или аллергических заболеваний (включая лекарственную аллергию, но исключая нелеченные, бессимптомные, сезонные аллергии и детскую астму) на момент скрининга.
3. Текущая или хроническая история желудочно-кишечных заболеваний или состояний, нарушающих нормальную анатомию или перистальтику желудочно-кишечного тракта. Примеры включают шунтирование желудочно-кишечного тракта, частичную или тотальную гастрэктомию, резекцию тонкой кишки, ваготомию, мальабсорбцию, болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (СРК) или глютеновую спру.
4. Доказательства или история желудочно-кишечных симптомов, которые могут привести к предположению о желудочно-кишечном расстройстве.
5. Лечение любым антитромбоцитарным и/или антикоагулянтным препаратом.
6. Доказательства или история непереносимости определенных пищевых продуктов. Примеры включают глютеновую болезнь, тяжелую непереносимость лактозы или молочных продуктов или тяжелую непереносимость любого продукта/ингредиента, включенного в стандартный завтрак.
7. Любой положительный результат скрининга на сывороточный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (HCV) или антитела к вирусу иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) и/или типа 2 (ВИЧ-2).
8. Положительный результат на наркотики/алкоголь.
9. У пациента в анамнезе превышение > 21 единицы алкоголя в неделю для пациентов мужского пола или > 14 единиц алкоголя в неделю для пациентов женского пола в течение 3 месяцев до скрининга. Одна единица алкоголя эквивалентна 5 унциям (150 мл) вина, 12 унциям (360 мл) пива или 1,5 унциям (45 мл) спиртных напитков.
10. У пациента в анамнезе регулярное курение (ежедневно или большую часть дней в неделю) или употребление никотиновых продуктов (3 или более никотинсодержащих продуктов), которые не могут воздержаться от курения в течение периодов изоляции в отделении Фазы 1.
11. Пациент употреблял какие-либо рекреационные наркотики в течение 3 месяцев до скрининга.
12. У пациента частота пульса ≤ 50 или ≥ 100 ударов в минуту; среднее систолическое артериальное давление (САД) > 140 мм рт.ст.; среднее диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт. ст. при скрининге (исключая гипертензию белого халата; поэтому допустим повторный тест, показывающий результаты в пределах допустимого диапазона).
13. У пациента имеются любые клинически значимые отклонения при скрининге ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, а также любые клинически значимые отклонения на ЭКГ в 12 отведениях, по мнению PI или делегата, которые могут мешать интерпретации изменений интервала QTc, включая аномальные Морфология ST-T.
14. У пациента удлиненный QTcF (интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции) > 450 мс для пациентов мужского пола или > 470 мс для пациентов женского пола, или укороченный QTcF < 300 мс, или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT при скрининге.
15. У пациента есть какие-либо клинически значимые отклонения в клинической химии, гематологии или анализе мочи при скрининге по оценке ИП или представителя, в том числе: аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). или общий билирубин (ТБЛ) более чем в 2,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН).
16. Сдача плазмы в течение 14 дней до скрининга или любое донорство цельной крови/значительная кровопотеря > 500 мл в течение 3 месяцев до скрининга.
17. Лечение любым исследуемым лекарственным средством или устройством/лечением в течение 30 дней до первого введения исследуемого лекарственного средства.
18. Использование любых назначенных или не назначенных лекарств, включая лекарственные травы, антациды и анальгетики (кроме антигипертензивных препаратов, оральных контрацептивов, парацетамола или поливитаминов) в течение двух недель до первоначального приема исследуемого лекарства или до минимум в 5 раз больше периода полувыведения лекарства, если оно имеет длительный период полувыведения.
19. Известная аллергия или побочные реакции в анамнезе на любой из компонентов лекарственной формы для перорального применения, например, маннитол.
20. Использование сапроптерина (КУВАН) или пегилированной фенилаланин-аммиаклиазы (Палинзик), или SYNB1618, или любого препарата, снижающего уровень фенилаланина, в течение последних 4 недель.