Farmakodynamika, bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka CDX-6114 u pacjentów z fenyloketonurią (PKU)

• Kryteria przyjęcia

  1. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat (włącznie) z rozpoznaniem klasycznej PKU na podstawie historycznego stężenia Phe we krwi > 1200 mol/l w dowolnym czasie lub genetycznego rozpoznania PKU.
  2. Pacjenci zdolni do przestrzegania zaleceń dietetycznych w celu utrzymania stałego spożycia białka przez cały czas trwania badania na podstawie oceny głównego badacza i dietetyka.
  3. Pacjenci ze stężeniem Phe we krwi < 1200 mol/l podczas badania przesiewowego.
  4. Mieć wskaźnik masy ciała (BMI) między 18,0 a 30,0 kg/m2 włącznie i ważyć co najmniej 50 kg i nie więcej niż 100 kg włącznie.
  5. Pacjenci muszą być w dobrym stanie ogólnym, określonym przez PI lub delegata, na podstawie oceny medycznej obejmującej szczegółową historię medyczną, pełne badanie fizykalne, w tym pomiar ciśnienia krwi i częstości tętna, 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) i kliniczne testy laboratoryjne.

  6. Pacjenci płci męskiej (chyba że poddani sterylizacji chirurgicznej) i ich współmałżonka/partnerki w wieku rozrodczym:

     1. Musi wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (gdzie abstynencja jest preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta), począwszy od badania przesiewowego i kontynuowanie przez cały okres badania klinicznego oraz przez 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

        Lub

     2. Musi stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, począwszy od badania przesiewowego i kontynuować przez cały okres badania klinicznego oraz przez 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się w następujący sposób:

     I. Hormony do wstrzykiwania lub wszczepiania ii. Wkładka wewnątrzmaciczna iii. Sterylizacja chirurgiczna iv. Implant sterylizacyjny v. Złożone doustne środki antykoncepcyjne vi. Stosowanie prezerwatywy oraz antykoncepcja doustna, w postaci zastrzyków, implantów lub wewnątrzmaciczna

     C. Wymogi te nie dotyczą uczestników pozostających w związku tej samej płci.

  7. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania klinicznego oraz przez 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

  8. Pacjentki w wieku rozrodczym i ich współmałżonkowie/partnerzy:

     1. Musi wyrazić zgodę, aby nie zajść w ciążę w okresie badania klinicznego i przez 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
     2. Musi mieć ujemny test ciążowy z surowicy podczas badania przesiewowego.
     3. Osoby aktywne heteroseksualnie muszą wyrazić zgodę na konsekwentne stosowanie formy wysoce skutecznej antykoncepcji, począwszy od badań przesiewowych i kontynuować przez cały okres badania klinicznego oraz przez 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się w następujący sposób:

     I. Hormony do wstrzykiwania lub wszczepiania ii. Wkładka wewnątrzmaciczna iii. Sterylizacja chirurgiczna iv. Implant sterylizacyjny v. Chirurgiczna sterylizacja partnera vi. Złożone doustne środki antykoncepcyjne vii. Stosowanie prezerwatywy oraz antykoncepcja doustna, w postaci zastrzyków, implantów lub wewnątrzmaciczna

     Lub

     D. Musi wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (gdzie abstynencja jest preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta), począwszy od badania przesiewowego i kontynuowanie przez cały okres badania klinicznego oraz przez 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

     mi. Wymogi te nie dotyczą uczestników pozostających w związku tej samej płci.

  9. Pacjentki w wieku rozrodczym:

     1. Musi mieć potwierdzoną historię kliniczną bezpłodności (np. pacjentka nie ma macicy).

        Lub

     2. Musi być po menopauzie, co definiuje się jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok przed badaniem przesiewowym i potwierdzony laboratoryjnie poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy ≥ 40mIU/ml lub podobną wartość uważaną za mieszczącą się w zakresie menopauzy.
  10. Pacjentki muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią od badania przesiewowego przez cały okres badania klinicznego i do 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
  11. Pacjentki muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych z badań przesiewowych przez cały okres badania klinicznego i do 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
  12. Pacjent musi być kompetentny, aby zrozumieć charakter badania i być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę. Bądź gotów zgłaszać się na zaplanowane wizyty badawcze i informować personel badawczy o zdarzeniach niepożądanych i jednoczesnym stosowaniu leków.
  13. Pacjent wyraża zgodę na nieuczestniczenie w innym badaniu interwencyjnym podczas udziału w obecnym badaniu klinicznym.

Kryteria wyłączenia

1. Pacjentka, która była w ciąży w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub karmiła piersią w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
2. Dowody lub historia klinicznie istotnych chorób hematologicznych, nerkowych, endokrynologicznych, płucnych, sercowo-naczyniowych, wątroby, psychiatrycznych, neurologicznych lub alergicznych (w tym alergii na leki, ale z wyłączeniem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii i astmy dziecięcej) w czasie badania przesiewowego.
3. Obecna lub przewlekła historia chorób lub stanów żołądkowo-jelitowych zakłócających prawidłową anatomię lub motorykę przewodu pokarmowego. Przykłady obejmują operację pomostowania żołądkowo-jelitowego, częściową lub całkowitą resekcję żołądka, resekcję jelita cienkiego, wagotomię, zespół złego wchłaniania, chorobę Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół jelita drażliwego (IBS) lub sprue trzewną.
4. Dowody lub historia objawów żołądkowo-jelitowych, które mogłyby prowadzić do przypuszczenia leżącego u podstaw zaburzenia żołądkowo-jelitowego.
5. Leczenie dowolnym lekiem przeciwpłytkowym i/lub przeciwzakrzepowym.
6. Dowody lub historia określonej nietolerancji pokarmowej. Przykłady obejmują celiakię, ciężką nietolerancję laktozy lub nabiału lub poważną nietolerancję jakiegokolwiek pokarmu/składnika zawartego w standardowym śniadaniu.
7. Każdy pozytywny wynik badania przesiewowego na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) lub przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) i/lub typu 2 (HIV-2).
8. Dodatni wynik na obecność narkotyków/alkoholu.
9. Pacjent ma historię przekraczania > 21 jednostek alkoholu/tydzień w przypadku pacjentów płci męskiej lub > 14 jednostek alkoholu/tydzień w przypadku kobiet w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe. Jedna jednostka alkoholu odpowiada 5 uncjom (150 ml) wina lub 12 uncji (360 ml) piwa lub 1,5 uncji (45 ml) napojów spirytusowych.
10. Pacjent ma historię regularnego palenia (codziennie lub przez większość dni w tygodniu) lub używania produktów nikotynowych (3 lub więcej produktów zawierających nikotynę), który nie byłby w stanie powstrzymać się od palenia podczas okresów połogu na oddziale fazy 1.
11. Pacjent zażywał jakiekolwiek narkotyki rekreacyjne w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe.
12. Tętno pacjenta ≤ 50 lub ≥ 100 uderzeń na minutę; średnie skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 140 mmHg; średnie rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 90 mmHg podczas badania przesiewowego (z wyłączeniem nadciśnienia białego fartucha; w związku z tym dopuszczalne będzie powtórzenie badania z wynikami mieszczącymi się w zakresie).
13. U pacjenta występują jakiekolwiek istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG podczas badania przesiewowego oraz wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, które uzna PI lub delegat, które mogą zakłócać interpretację zmian odstępu QTc, w tym nieprawidłowe Morfologia fali ST-T.
14. Pacjent ma wydłużony odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii) > 450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet lub skrócony odstęp QTcF < 300 ms lub zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym podczas badania przesiewowego.
15. Pacjent ma jakiekolwiek klinicznie istotne nieprawidłowości w chemii klinicznej, hematologii lub analizie moczu podczas badania przesiewowego, zgodnie z oceną PI lub delegata, w tym: aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT), fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT) lub bilirubina całkowita (TBL) ponad 2,0 razy powyżej górnej granicy normy (GGN).
16. Oddawanie osocza w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym lub oddanie krwi pełnej/znacząca utrata krwi > 500 ml w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
17. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem lub urządzeniem/leczeniem w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
18. Stosowanie jakichkolwiek leków przepisanych na receptę lub bez recepty, w tym leków ziołowych, leków zobojętniających sok żołądkowy i środków przeciwbólowych (innych niż leki przeciwnadciśnieniowe, doustne środki antykoncepcyjne, paracetamol lub multiwitaminy) przez dwa tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku lub do co najmniej 5-krotność okresu półtrwania leku, jeśli ma długi okres półtrwania.
19. Znana alergia lub reakcja niepożądana w wywiadzie na którykolwiek ze składników preparatu do podawania doustnego, np. mannitol.
20. Stosowanie sapropteryny (KUVAN) lub pegylowanej fenyloalaninowej liazy amoniakalnej (Palinzyk) lub SYNB1618 lub jakiegokolwiek leku obniżającego stężenie fenyloalaniny w ciągu ostatnich 4 tygodni.