Pharmacodynamique, innocuité, tolérabilité et pharmacocinétique du CDX-6114 chez les patients atteints de phénylcétonurie (PCU)

• Critère d'intégration

  1. Patients masculins et féminins âgés de 18 à 55 ans (inclus) avec un diagnostic de PCU classique soit par une concentration sanguine historique de Phe > 1200 mol/L à tout moment, soit par un diagnostic génétique de PCU.
  2. Patients capables de suivre les instructions diététiques pour maintenir un apport en protéines stable tout au long de la durée de l'étude sur la base de l'évaluation de l'investigateur principal et du diététicien.
  3. Patients avec une concentration sanguine de Phe < 1200mol/L lors du dépistage.
  4. Avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,0 et 30,0 kg/m2 inclus et peser au moins 50 kg et pas plus de 100 kg inclus.
  5. Les patients doivent être en bonne santé générale, tel que déterminé par le PI ou son délégué, sur la base d'une évaluation médicale comprenant des antécédents médicaux détaillés, un examen physique complet, y compris la mesure de la pression artérielle et du pouls, un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations et des tests de laboratoire clinique.

  6. Patients de sexe masculin (sauf s'ils ont été stérilisés chirurgicalement) et leur(s) épouse(s) en âge de procréer :

     1. Doit accepter de rester abstinent (lorsque l'abstinence est le mode de vie préféré et habituel du patient), en commençant par le dépistage et en continuant tout au long de la période d'étude clinique, et pendant 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.

        Ou

     2. Doit utiliser une contraception hautement efficace à partir du dépistage et tout au long de la période de l'étude clinique, et pendant 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. La contraception hautement efficace est définie comme suit :

     je. Hormones injectables ou implantables ii. Dispositif intra-utérin iii. Stérilisation chirurgicale iv. Dispositif d'implant de stérilisation v. Contraceptifs oraux combinés vi. Utilisation d'un préservatif plus contraception orale ou injectable ou implantable ou intra-utérine

     c. Ces exigences ne s'appliquent pas aux participants dans une relation homosexuelle.

  7. Les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude clinique, et pendant 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.

  8. Patientes en âge de procréer et leur(s) conjoint(s)/partenaire(s) :

     1. Doit accepter de ne pas tomber enceinte pendant la période d'étude clinique et pendant 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
     2. Doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.
     3. Si hétérosexuellement actif, doit accepter d'utiliser systématiquement une forme de contraception hautement efficace, en commençant par le dépistage et en continuant tout au long de la période d'étude clinique, et pendant 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. La contraception hautement efficace est définie comme suit :

     je. Hormones injectables ou implantables ii. Dispositif intra-utérin iii. Stérilisation chirurgicale iv. Dispositif d'implant de stérilisation v. Stérilisation chirurgicale du partenaire masculin vi. Contraceptifs oraux combinés vii. Utilisation d'un préservatif plus contraception orale ou injectable ou implantable ou intra-utérine

     Ou

     d. Doit accepter de rester abstinent (lorsque l'abstinence est le mode de vie préféré et habituel du patient), en commençant par le dépistage et en continuant tout au long de la période d'étude clinique, et pendant 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.

     e. Ces exigences ne s'appliquent pas aux participants dans une relation homosexuelle.

  9. Patientes en âge de procréer :

     1. Doit avoir des antécédents cliniques confirmés de stérilité (par exemple, la patiente est sans utérus).

        Ou

     2. Doit être ménopausée telle que définie comme une aménorrhée pendant au moins 1 an avant le dépistage et un taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) sérique confirmé en laboratoire ≥ 40 mUI / ml ou une valeur similaire considérée comme étant dans la plage de la ménopause.
  10. Les patientes doivent accepter de ne pas allaiter à partir du dépistage, tout au long de la période de l'étude clinique et jusqu'à 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
  11. Les patientes doivent accepter de ne pas donner d'ovules lors du dépistage, pendant toute la période de l'étude clinique et jusqu'à 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
  12. Le patient doit être capable de comprendre la nature de l'étude et capable de donner un consentement éclairé écrit. Être prêt à se présenter aux visites d'étude prévues et à communiquer au personnel de l'étude les événements indésirables et l'utilisation concomitante de médicaments.
  13. Le patient s'engage à ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant sa participation à la présente étude clinique.

Critère d'exclusion

1. Patiente qui a été enceinte dans les 6 mois précédant le dépistage ou qui a allaité dans les 3 mois précédant le dépistage.
2. Preuve ou antécédents de maladie hématologique, rénale, endocrinienne, pulmonaire, cardiovasculaire, hépatique, psychiatrique, neurologique ou allergique cliniquement significative (y compris les allergies médicamenteuses, mais à l'exclusion des allergies saisonnières non traitées, asymptomatiques et de l'asthme infantile) au moment du dépistage.
3. Antécédents actuels ou chroniques de maladie gastro-intestinale ou d'affections interférant avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale normale. Les exemples incluent la chirurgie de pontage gastro-intestinal, la gastrectomie partielle ou totale, la résection de l'intestin grêle, la vagotomie, la malabsorption, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le syndrome du côlon irritable (IBS) ou la sprue coeliaque.
4. Preuve ou antécédent de symptômes gastro-intestinaux pouvant conduire à l'hypothèse d'une insuffisance gastro-intestinale sous-jacente.
5. Traitement avec tout médicament antiplaquettaire et/ou anticoagulant.
6. Preuve ou antécédents d'intolérance alimentaire spécifique. Les exemples incluent la maladie cœliaque, une intolérance sévère au lactose ou aux produits laitiers ou une intolérance sévère à tout aliment/ingrédient inclus dans le petit-déjeuner standard.
7. Tout résultat positif, lors du dépistage, pour l'antigène de surface de l'hépatite B sérique (AgHBs), les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ou les anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et/ou de type 2 (VIH-2).
8. Un résultat drogue/alcool positif.
9. Le patient a des antécédents de dépassement de > 21 unités d'alcool/semaine pour les hommes ou > 14 unités d'alcool/semaine pour les femmes dans les 3 mois précédant le dépistage. Une unité d'alcool équivaut à 5 onces (150 ml) de vin ou 12 onces (360 ml) de bière ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux.
10. Le patient a des antécédents de tabagisme régulier (tous les jours ou presque tous les jours de la semaine) ou d'utilisation de produits à base de nicotine (3 produits contenant de la nicotine ou plus) qui serait incapable de s'abstenir de fumer pendant les périodes de confinement dans l'unité de phase 1.
11. Le patient a consommé des drogues récréatives abusives au cours des 3 mois précédant le dépistage.
12. Le patient a un pouls ≤ 50 ou ≥ 100 bpm ; pression artérielle systolique moyenne (PAS) > 140 mmHg ; pression artérielle diastolique moyenne (PAD) > 90 mmHg au moment du dépistage (à l'exclusion de l'hypertension de la blouse blanche ; par conséquent, un nouveau test montrant des résultats dans la plage sera acceptable).
13. Le patient présente des anomalies cliniquement significatives lors du dépistage du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos et des anomalies cliniquement significatives de l'ECG à 12 dérivations, telles que considérées par le PI ou le délégué, qui peuvent interférer avec l'interprétation des changements de l'intervalle QTc, y compris des anomalies Morphologie des ondes ST-T.
14. Le patient a un QTcF prolongé (intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia) > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes, ou un QTcF raccourci < 300 ms ou des antécédents familiaux de syndrome QT prolongé, lors du dépistage.
15. Le patient présente des anomalies cliniquement significatives de la chimie clinique, de l'hématologie ou de l'analyse d'urine au moment du dépistage, à en juger par le PI ou son délégué, notamment : aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), phosphatase alcaline (ALP), gamma glutamyl transférase (GGT) ou Bilirubine totale (TBL) plus de 2,0 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN).
16. Don de plasma dans les 14 jours précédant le dépistage ou tout don de sang total/perte de sang importante > 500 ml au cours des 3 mois précédant le dépistage.
17. Traitement avec tout médicament expérimental ou dispositif / traitement dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
18. Utilisation de tout médicament prescrit ou non prescrit, y compris les plantes médicinales, les antiacides et les analgésiques (autres que les antihypertenseurs, les contraceptifs oraux, le paracétamol ou les multivitamines) pendant les deux semaines précédant l'administration initiale du médicament à l'étude ou jusqu'à un minimum de 5 fois la demi-vie du médicament s'il a une longue demi-vie.
19. Antécédents connus d'allergie ou de réaction indésirable à l'un des composants de la formulation de la dose orale, par ex. mannitol.
20. Utilisation de saproptérine (KUVAN) ou de phénylalanine ammoniaque lyase pégylée (Palinzyk) ou de SYNB1618 ou de tout médicament réduisant la phénylalanine au cours des 4 dernières semaines.